MADRID, 5 Abr. (EUROPA PRESS) -
Equipos de investigación de los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en inglés) estadounidenses y de diversos países han identificado el primer inhibidor de una enzima que desde hace tiempo se creía que era un potencial objetivo farmacológico para combatir los parásitos causantes de enfermedades y las bacterias.
Los equipos, liderados por el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Translacionales de los NIH (NCATS, por sus siglas en inglés) y la Universidad de Tokio, Japón, clasificaron más de 1 billón de pequeños fragmentos de proteína llamados péptidos cíclicos para descubrir dos que podrían apagar la enzima.
El hallazgo, que se detalla en un artículo publicado este lunes en 'Nature Communications', podría sentar las bases para el potencial desarrollo de nuevos tipos de fármacos antimicrobianos. La experiencia de NCATS en el descubrimiento temprano de moléculas preclínicas ayudó a los equipos a encontrar posibles candidatos a fármacos que podrían tener implicaciones para millones de personas en todo el mundo.
"El trabajo es una excelente demostración de cómo NCATS cumple con su misión de proporcionar mejoras en los procesos de traducción --afirma Anton Simeonov, director científico de la División de Innovación Preclínica de NCATS--. Los científicos han demostrado que un objetivo terapéutico, previamente considerado como un problema para las compañías farmacéuticas, es realmente atacable con fármacos a través de un agente terapéutico no tradicional".
La enzima diana, iPGM, se encuentra tanto en parásitos como en bacterias. Varios tipos de lombrices parásitas tienen iPGM, incluyendo 'Brugia malayi' y 'Onchocerca volvulus', que infectan a aproximadamente 150 millones de personas que viven principalmente en regiones tropicales. Estos parásitos pueden causar enfermedades infecciosas devastadoras, como la ceguera de los ríos. La enzima también está en bacterias, incluyendo 'Staphylococcus aureus', que puede causar la infección hospitalaria SARM (Staphylococcus aureus resistente a la meticilina), y 'Bacillus anthracis', que provoca ántrax.
"Varios organismos infecciosos son potencialmente susceptibles a un inhibidor de la iPGM", dice el coautor James Inglese, director del 'NCATS Assay Development and Screening Technology Laboratory'. "El equipo denominó a los inhibidores de los péptidos 'ipglycermidas', que representan una clase poderosa de inhibidores de iPGM. En teoría, un fármaco de este tipo podría convertirse en un tratamiento de amplio espectro antiparasitario y antibacteriano", añade.
HACIA FÁRMACOS CONTRA EL GUSANO ADULTO Y EN ETAPAS TARDÍAS DE LA INFECCIÓN
Los fármacos antiparasitarios actuales, como la ivermectina, funcionan principalmente en las primeras etapas larvales del gusano y este tipo de tratamientos deben administrarse anualmente durante una década. Durante años, los científicos han tratado de encontrar un medicamento más eficaz que también funcione contra el gusano adulto y las etapas posteriores de la infección.
Estudios anteriores realizados por los colaboradores de Inglese en New England Biolabs en Ipswich, Massachusetts, Estados Unidos, mostraron que la iPGM es una de muchas enzimas esenciales que necesita para sobrevivir el gusano redondo. Es parte de un proceso biológico común llamado glicólisis, que ayuda a producir energía para las células.
Aunque sucede el mismo importante proceso en las células humanas, confía en una forma distinta de la enzima. Como resultado, un fármaco que apunte a iPGM y mate al gusano redondo probablemente dejaría a la contraparte humana sola. Tal fármaco podría funcionar en todas las etapas de la vida del gusano y la infección podría tratarse de manera aguda, similar a un antibiótico. Sin embargo, sus intentos previos de encontrar un compuesto para bloquear la enzima han fracasado.
Las enzimas son proteínas que activan reacciones químicas. La mayoría de las enzimas tienen "sitios activos" en forma de bolsillo en los que encaja una molécula y sobre los cuales actúa la enzima. Los fármacos de moléculas pequeñas pueden encajar en sitios activos y prevenir (o inhibir) que la enzima haga su trabajo biológico. Pero iPGM y otras enzimas similares son diferentes. IPGM tiene un sitio activo temporal de corta duración, lo que hace prácticamente imposible encontrar un medicamento de molécula pequeña que pueda bloquear la enzima.
Debido al diseño inusual de la enzima, el equipo dirigido por NCATS buscó un tipo diferente de fármaco que los medicamentos típicos de moléculas pequeñas. Inglese colaboró con el coautor Hiroaki Suga, en la Universidad de Tokio, para construir una biblioteca de mezclas de más de 1 billón de pequeños péptidos.
El equipo fue un paso más allá, añadiendo un aminoácido a los péptidos para crear péptidos cíclicos en forma de anillo, que los científicos tienen la hipótesis de que representaría la forma y la estructura necesarias para unirse a la superficie de la enzima y desactivarla. Los investigadores cribaron repetidamente los péptidos cíclicos para encontrar cuál se pegaría más firmemente a la enzima y encontraron dos péptidos cíclicos que se unieron estrechamente sólo a la enzima iPGM y también bloquearon su actividad.
Posteriormente, el equipo trabajó con biólogos estructurales en la Universidad de Kansas, Lawrence, Estados Unidos, para determinar la estructura de la disposición del iPGM-péptido cíclico, mostrando cómo el péptido previno el correcto funcionamiento de la enzima. "El péptido cíclico tiene afinidad sorprendentemente estrecha y selectiva hacia iPGM, como un anticuerpo", apunta Inglese.
Los próximos pasos del equipo serán encontrar maneras de colocar los péptidos cíclicos en las células. "Si podemos encontrar formas de poner péptidos cíclicos en las células, entonces esto abriría nuevos objetivos que las moléculas pequeñas tienen dificultades para alcanzar --adelanta Inglese--. 'Ipglycermidas' representan un paisaje fértil, pero sin cultivar, entre los fármacos de moléculas pequeñas y proteínas biológicas".
