Descubren por qué no funcionan los xenotrasplantes de cerdos

Archivo - Un equipo clínico del NYU Langone Health (Estados Unidos) ha conseguido transferir riñones de cerdos a un hombre en muerte cerebral.
Archivo - Un equipo clínico del NYU Langone Health (Estados Unidos) ha conseguido transferir riñones de cerdos a un hombre en muerte cerebral. - JOE CARROTTA - Archivo
Publicado: miércoles, 22 mayo 2024 7:37

MADRID, 22 May. (EUROPA PRESS) -

Los equipos quirúrgicos de NYU Langone Health (Estados Unidos) realizaron los primeros trasplantes de riñón de cerdo genéticamente modificados del mundo en un cuerpo humano en septiembre y noviembre de 2021, y luego trasplantaron dos corazones de cerdo en el verano de 2022.

Estos procedimientos se realizaron en pacientes declarados muertos según criterios neurológicos y mantenidos con ventiladores con el consentimiento de sus familias. Para demostrar el progreso del campo, NYU Langone trasplantó en abril de 2024 un riñón de cerdo a un paciente vivo.

Ahora, dos nuevos análisis, uno publicado en 'Nature Medicine' y el otro en 'Med', revelan cambios a nivel unicelular en los órganos y cuerpos del receptor antes, durante y justo después de las cirugías de xenotrasplante en los difuntos. Equipos de científicos trabajaron junto con los cirujanos, tomando muestras de sangre y tejido para analizar cambios en decenas de miles de células recolectadas.

Dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York y el Instituto Broad del MIT y Harvard (todas en Estados Unidos), el artículo de Med rastreó la actividad genética y celular en los dos riñones de cerdo trasplantados a humanos y los comparó con muestras de riñones de cerdo que no habían sido traducidas. Para ello, el equipo de investigación utilizó varias técnicas, incluida la secuenciación de ARN unicelular, que determinó el orden (secuencia) de las letras moleculares que componen los genes porcinos y humanos activos en varios tipos de células durante los procedimientos.

El estudio demostró que los riñones de cerdo trasplantados, aunque no fueron rechazados directamente por los cuerpos de los receptores (sin insuficiencia renal inmediata), provocaron una fuerte reacción en las células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC). Este conjunto de células inmunitarias puede atacar órganos trasplantados (extraños) de la misma manera que atacan a invasores extraños (por ejemplo, virus). Si bien no se observó un rechazo inmediato, en parte debido al tratamiento con medicamentos que lo suprimieron, el nuevo estudio encontró evidencia de reacciones más sutiles que podrían causar que los xenotrasplantes fallen con el tiempo.

Específicamente, se observó que los riñones de cerdo desencadenaban un "rechazo mediado por anticuerpos" a nivel molecular. A medida que el cuerpo desarrolla proteínas inmunes llamadas anticuerpos específicos de un órgano trasplantado, recluta células asesinas naturales, macrófagos y células T que pueden dañarlo.

El equipo también observó un aumento en los mecanismos de reparación de tejidos de los riñones de cerdo, donde ciertas células se multiplican como parte del crecimiento involucrado en la curación. Las células normales que se transforman en células cancerosas también crecen agresivamente, por lo que vale la pena observar el mecanismo.

"Hemos detallado los mecanismos celulares que dictan cómo reaccionan las células inmunes humanas a un xenotrasplante en el corto plazo", expone Jef Boeke, coautor principal de ambos estudios y director del Instituto de Genética de Sistemas de la Escuela Grossman de la Universidad de Nueva York de Medicina. "Estos resultados nos brindan nuevos conocimientos sobre cómo podríamos diseñar aún más órganos de cerdo para trasplantes o adaptar tratamientos de inmunosupresión para mejorar la tolerancia a un órgano extraño".

Al rastrear la interacción entre los riñones y el sistema humano varias veces al día, los investigadores descubrieron que las células inmunes de los riñones de cerdo impulsaban reacciones inmediatamente después del trasplante, pero que las células inmunes humanas se infiltraban en los órganos de los cerdos durante 48 horas para dominar la señalización. Medir el grado en que las células inmunes de los cerdos desencadenan la primera ola de ataque inmunológico a los xenotrasplantes dará forma a los esfuerzos para prevenir daños celulares irreversibles en ellos, dicen los autores del estudio.

El otro artículo, publicado en 'Nature Medicine', presentaba un análisis "multiómico" de corazones de cerdo y células humanas circundantes en difuntos. Esto incluyó análisis cada seis horas después del trasplante de la actividad genética (transcriptómica), así como de proteínas (proteómica), lípidos y metabolitos (intermedios en las vías biológicas) presentes en las células.

También se observaron aumentos rápidos y masivos en el número de ciertos tipos de células en los fallecidos que recibieron corazones de cerdo. En uno de los difuntos (D1), pero no en el otro, las poblaciones de células T activadas y células asesinas naturales (NK) dentro del grupo de PBMC aumentaron de aproximadamente el uno por ciento 30 horas después del trasplante a más del 20 por ciento de toda la población de PBMC en 66 años horas después del procedimiento.

Esta dramática reacción inmune al órgano, una complicación llamada disfunción perioperatoria del xenoinjerto cardíaco (PCXD), vino con una avalancha dañina de células inmunes (inflamación) e intentos de curación fuera de lugar (remodelación del tejido) que espesan el tejido y pueden obstaculizar su función.

Los peores resultados experimentados por el difunto pueden deberse en parte a que este corazón era más pequeño de lo previsto para el tamaño del receptor y requirió un procedimiento adicional para compensarlo, dijeron los investigadores. Estos factores pueden haber cortado el flujo sanguíneo y el suministro de oxígeno al corazón por más tiempo, lo que se sabe que causa lesión por isquemia-reperfusión cuando se restablece el suministro. El equipo de investigación observó que las reacciones inmunes relacionadas con la PCXD al órgano del cerdo empeoraban en presencia de la lesión por reperfusión de este receptor.

"Este estudio demostró que la multiómica se puede utilizar para revelar una imagen amplia de lo que está sucediendo en el receptor de un xenoinjerto", detalla Brendan Keating, coautor principal de ambos estudios y profesorado del Departamento de Cirugía de la Escuela Grossman de la Universidad de Nueva York. de Medicina. "El equipo que realizó el xenotrasplante tenía varias teorías sobre por qué el primer difunto tenía más problemas, pero la multiómica ayudó a definir las complicaciones y puede usarse para contrarrestarlas en el futuro", finaliza.

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