MADRID, 6 Oct. (EUROPA PRESS) -
Cuando el cerebro forma un recuerdo de una nueva experiencia, las neuronas llamadas células de engrama codifican los detalles del recuerdo y luego se reactivan cuando lo recordamos, según nuevo estudio del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) que revela que este proceso está controlado por la remodelación a gran escala de la cromatina de las células, publicado en la revista 'Nature Neuroscience'.
Esta remodelación, que permite que genes específicos involucrados en el almacenamiento de recuerdos se vuelvan más activos, se lleva a cabo en múltiples etapas repartidas durante varios días. Los cambios en la densidad y la disposición de la cromatina, una estructura altamente comprimida que consta de ADN y proteínas llamadas histonas, pueden controlar la actividad de los genes específicos dentro de una célula determinada.
"Este artículo es el primero en revelar realmente este misterioso proceso de cómo se activan diferentes ondas de genes y cuál es el mecanismo epigenético subyacente a estas diferentes ondas de expresión genética", destaca Li-Huei Tsai, directora del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT y autora principal del estudio.
Las células del engrama se encuentran en el hipocampo y en otras partes del cerebro. Muchos estudios recientes han demostrado que estas células forman redes que están asociadas con recuerdos particulares, y estas redes se activan cuando se recupera ese recuerdo. Sin embargo, los mecanismos moleculares que subyacen a la codificación y recuperación de estos recuerdos no se comprenden bien.
Los neurocientíficos saben que en la primera etapa de la formación de la memoria, los genes conocidos como genes tempranos inmediatos se activan en las células de engramas, pero estos genes pronto regresan a los niveles normales de actividad. El equipo del MIT quería explorar lo que sucede más adelante en el proceso para coordinar el almacenamiento de recuerdos a largo plazo.
"La formación y preservación de la memoria es un evento muy delicado y coordinado que se extiende durante horas y días, y puede ser incluso meses; no lo sabemos con certeza --dice Asaf Marco, postdoctorado del MIT y autor principal del trabajo--. Durante este proceso, hay algunas ondas de expresión genética y síntesis de proteínas que hacen que las conexiones entre las neuronas sean más fuertes y rápidas".
Tsai y Marco plantearon la hipótesis de que estas ondas podrían controlarse mediante modificaciones epigenómicas, que son alteraciones químicas de la cromatina que controlan si un gen en particular es accesible o no. Estudios anteriores del laboratorio de Tsai han demostrado que cuando las enzimas que hacen que la cromatina sea inaccesible son demasiado activas, pueden interferir con la capacidad de formar nuevos recuerdos.
Para estudiar los cambios epigenómicos que ocurren en células individuales de engramas a lo largo del tiempo, los investigadores utilizaron ratones modificados genéticamente en los que pueden etiquetar permanentemente células de engramas en el hipocampo con una proteína fluorescente cuando se forma una memoria.
Estos ratones recibieron una leve descarga en el pie que aprendieron a asociar con la jaula en la que recibieron la descarga. Cuando se forma esta memoria, las células del hipocampo que codifican la memoria comienzan a producir un marcador de proteína fluorescente amarillo.
"Entonces podemos rastrear esas neuronas para siempre, y podemos clasificarlas y preguntarles qué les sucede una hora después del choque en el pie, qué sucede cinco días después y qué sucede cuando esas neuronas se reactivan durante la recuperación de la memoria", dice Marco.
En la primera etapa, justo después de que se forma un recuerdo, los investigadores encontraron que muchas regiones del ADN sufren modificaciones de cromatina. En estas regiones, la cromatina se vuelve más suelta, lo que permite que el ADN sea más accesible.
Para sorpresa de los investigadores, casi todas estas regiones se encontraban en tramos de ADN donde no se encuentran genes. Estas regiones contienen secuencias no codificantes llamadas potenciadores, que interactúan con los genes para ayudar a activarlos. Los investigadores también encontraron que en esta etapa temprana, las modificaciones de la cromatina no tuvieron ningún efecto sobre la expresión genética.
Luego, los investigadores analizaron las células de engramas cinco días después de la formación de la memoria. Descubrieron que a medida que los recuerdos se consolidaban o fortalecían durante esos cinco días, la estructura 3D de la cromatina que rodeaba a los potenciadores cambiaba, acercando los potenciadores a sus genes objetivo. Esto en ese momento no activa esos genes, pero los prepara para que se expresen cuando se recupera la memoria.
A continuación, los investigadores volvieron a colocar a algunos de los ratones en la cámara donde recibieron el impacto del pie, reactivando el recuerdo aterrador. En las células de engramas de esos ratones, los investigadores encontraron que los potenciadores activados interactuaban frecuentemente con sus genes diana, lo que conducía a un aumento en la expresión de esos genes.
Muchos de los genes activados durante la recuperación de la memoria participan en la promoción de la síntesis de proteínas en las sinapsis, lo que ayuda a las neuronas a fortalecer sus conexiones con otras neuronas. Los investigadores también encontraron que las dendritas de las neuronas, extensiones ramificadas que reciben información de otras neuronas, desarrollaron más espinas, lo que ofrece más evidencia de que sus conexiones se fortalecieron aún más.
El estudio es el primero en demostrar que la formación de la memoria es impulsada por potenciadores de cebado epigenómico para estimular la expresión génica cuando se recuerda un recuerdo, dice Marco.
"Este es el primer trabajo que muestra a nivel molecular cómo se puede preparar el epigenoma para obtener accesibilidad. Primero, hace que los potenciadores sean más accesibles, pero la accesibilidad por sí sola no es suficiente. Necesita que esas regiones interactúen físicamente con el genes, que es la segunda fase --apunta--. Ahora nos estamos dando cuenta de que la arquitectura del genoma 3D juega un papel muy importante en la orquestación de la expresión genética".
Los investigadores no exploraron cuánto duran estas modificaciones epigenómicas, pero Marco dice que cree que pueden permanecer durante semanas o incluso meses. Ahora espera estudiar cómo la cromatina de las células del engrama se ve afectada por la enfermedad de Alzheimer.
El trabajo anterior del laboratorio de Tsai ha demostrado que tratar un modelo de ratón de Alzheimer con un inhibidor de HDAC, un fármaco que ayuda a reabrir la cromatina inaccesible, puede ayudar a restaurar los recuerdos perdidos.
