MADRID, 20 Abr. (EUROPA PRESS) -
Neurocientíficos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Tufts, en Boston, Massachusetts, Estados Unidos, han utilizado la edición del genoma CRISPR para identificar un circuito neural en el hipotálamo como el principal mecanismo para mediar en los efectos antiobesidad y antidiabetes de la hormona leptina y han identificado dos mecanismos distintos que subyacen a la inhibición del apetito por la leptina.
La investigación, que se publica este miércoles en la edición digital de la revista 'Nature', avanza en los esfuerzos para encontrar terapias más efectivas para la obesidad, diabetes tipo 1 y tipo 2 y sus complicaciones.
Aunque su galardonado descubrimiento transformó el estudio de la obesidad hace más de 20 años, los mecanismos de la leptina siguen siendo un misterio. Secretada por las células grasas blancas, la leptina actúa en los cerebros de los humanos y muchos otros animales como una señal de saciedad para reducir el apetito y mantener el peso estable y los niveles de azúcar en la sangre.
La desregulación de la leptina o sus receptores produce apetito voraz y comer en exceso (hiperfagia), obesidad y diabetes tipo 2 (que representa aproximadamente el 91 por ciento de la diabetes diagnosticada en adultos en Estados Unidos, que afecta a aproximadamente 21 millones de personas). Los suplementos de leptina generalmente son ineficaces para estos trastornos porque, por razones desconocidas, la mayoría de los individuos obesos son resistentes a la leptina y las aplicaciones clínicas de la leptina siguen siendo limitadas a pesar de un estudio extenso.
"Aunque se sabe que los receptores de leptina se expresan en muchos tipos neuronales, una investigación exhaustiva no ha descubierto un grupo específico de neuronas que media en los efectos primarios de la leptina o los mecanismos moleculares involucrados. Incluso, si ese grupo específico de neuronas existe, también es controvertido. Sin identificar el objetivo real sobre el que trabaja la leptina, es difícil estudiar su ruta o incluso probar de manera efectiva cualquier hipótesis", afirma el autor principal del artículo, Dong Kong, profesor asistente de Neurociencia en la Escuela de Medicina de Tufts.
"Nuestro estudio mecanicista proporciona información importante sobre los principales problemas --cómo funciona la leptina y cómo se desarrolla la resistencia a la leptina-- y hacer de la leptina una molécula más clínicamente utilizable para combatir la obesidad y la diabetes. También esperamos que nuestra estrategia de investigación y herramientas genéticas inspiren a otros investigadores de áreas neurobiológicas y metabólicas".
Para buscar los objetivos de la leptina en el cerebro, Kong y su equipo iniciaron su investigación basándose en el descubrimiento, a menudo pasado por alto, de que la leptina corrige la diabetes tipo 1 de una manera independiente de la insulina, evitando con éxito el problema de la sensibilidad a la leptina. Los investigadores de Tufts indujeron diabetes en ratones adultos no obesos con el fármaco estreptozotocina (STZ), que rompe las células beta pancreáticas y detiene la producción de insulina y leptina, y luego mapearon extensivamente la actividad cerebral neuronal.
REVERTIR LA DIABETES
"Encontramos que las neuronas AgRP [productoras de proteínas relacionadas con el agouti] en el hipotálamo eran extremadamente activas en estos ratones, y sospechamos que la deficiencia de leptina inducida por STZ estaba causando esto. Estábamos entusiasmados cuando utilizamos con éxito la leptina para inhibir neuronas AgRP y rápidamente revertir la diabetes", relata el coautor del artículo, Christopher Bartolome, estudiante en el programa de neurociencia en la Escuela Sackler de Ciencias Biomédicas Graduadas en Tufts, donde Kong también es miembro de las facultades de Neurociencia y de Biología Celular, Molecular y del Desarrollo.
Los primeros investigadores de la leptina habían planteado que las neuronas AgRP podrían ser un objetivo directo para la hormona. Posteriormente, sin embargo, la mayoría de los científicos descartaron esa idea porque eliminar los receptores de leptina en las neuronas AgRP usando el popular sistema de edición de genes Cre-LoxP no pudo replicar ni la obesidad ni la diabetes hallada en ratones criados para carecer de receptores de leptina. Kong y su equipo se preguntaron si la obesidad crónica y la diabetes presente en tales ratones desde el nacimiento podrían estar oscureciendo cómo funcionaba la leptina.
Para confirmar que la leptina realmente estaba dirigida a las neuronas AgRP, un hallazgo que rebasó las opiniones predominantes, los neurocientíficos Tufts desarrollaron una nueva tecnología de edición del genoma CRISPR que utilizaba un virus adenoasociado para transportar ARN guía con el fin de eliminar específicamente los receptores de leptina de la neurona AgRP en ratones jóvenes adultos.
La capacidad de la tecnología para dirigirse a adultos fue importante porque se sabe que durante el desarrollo las neuronas AgRP son susceptibles a los impactos a veces asociados con la edición del gen Cre-Lox, una sensibilidad que podría explicar por qué los estudios anteriores que emplearon técnicas Cre-LoxP no produjeron efectos sobre el peso corporal.
"Encontramos que la eliminación de los receptores de leptina en las neuronas AgRP inducía una marcada obesidad y diabetes y atenuaba en gran medida los efectos antiobesidad y antidiabéticos de la leptina. Esto demostraba que las neuronas AgRP representan el sitio principal en el cerebro para mediar en los efectos de la leptina", señala Kong, quien fue uno de los primeros en adoptar las técnicas CRISPR. La cepa inhibe las neuronas AgRP pre y postsinápticamente.
Los investigadores no solo identificaron a AgRP como el mayor objetivo neuronal de la leptina en el cerebro y un foco importante para el desarrollo de la obesidad y el tratamiento de la diabetes, sino que también descubrió dos mecanismos distintos mediante los cuales la leptina inhibe estas neuronas: uno es un mecanismo presináptico en el que las neuronas que secretan el potente neuroinhibidor GABA inervan las neuronas AgRP para mediar los efectos agudos de la leptina en la alimentación y el otro un mecanismo postsináptico en el que se requiere un canal de potasio sensible al nucleótido ATP para que la leptina actúe sobre las neuronas AgRP para regular el balance energético, la ingesta de alimentos y el azúcar en la sangre.
"Estos hallazgos son muy importantes porque comprender completamente las bases neuronales de los efectos de la leptina podría ayudar a entender mejor las causas de la obesidad, la resistencia a la leptina y, lo que es más importante, al desarrollo de terapias basadas en mecanismos", afirma el coautor del artículo, Jie Xu, investigador postdoctoral en el laboratorio de Kong.
