MADRID, 30 Dic. (EUROPA PRESS) -
Las células del páncreas solo pueden soportar cierta cantidad de estrés antes de que comiencen a descomponerse, así ciertos factores estresantes, como la inflamación y el alto nivel de azúcar en sangre, contribuyen al desarrollo de la diabetes tipo 2 al sobrecargar estas células, según una investigación llevada a cabo por investigadores del Laboratorio Jackson (JAX) en Estados Unidos y publicada en 'Cell Metabolism'.
En concreto, los investigadores han descubierto que los cambios en la secuencia de ADN que se sabe que aumentan el riesgo de padecer diabetes están relacionados con la capacidad de las células pancreáticas para manejar dos tipos diferentes de estrés molecular. En las personas con estos cambios en el ADN, las células productoras de insulina en el páncreas pueden tener más probabilidades de fallar o morir cuando se exponen al estrés y a la inflamación.
"En última instancia, queremos desarrollar nuevas formas de prevenir y tratar la diabetes tipo 2 centrándonos en los genes y vías que están alterados en las personas que son más susceptibles a la enfermedad. Estos hallazgos nos brindan una nueva perspectiva sobre algunos de esos genes y vías", expone Michael L. Stitzel, profesor asociado en JAX y coautor principal del nuevo estudio con el profesor de JAX Dugyu Ucar.
El trabajo apunta a docenas de genes que conectan el estrés celular y el riesgo de diabetes, incluido uno que ya está bajo investigación como objetivo farmacológico para las complicaciones de la diabetes tipo 2. Cuando las células vivas se enfrentan a desafíos, como daños, inflamación o cambios en los nutrientes, activan respuestas protectoras para intentar afrontar y revertir el estrés. Pero con el tiempo, el estrés sostenido puede abrumar a las células y hacer que se desaceleren o mueran.
En las células beta de los islotes del páncreas, se han implicado previamente dos tipos de estrés celular en el desarrollo de la diabetes tipo 2. El estrés del retículo endoplásmico (RE) ocurre cuando las células se ven abrumadas por una alta demanda de producir proteínas, como la insulina, para ayudar a regular los niveles de azúcar en sangre. El estrés de citocinas ocurre cuando el sistema inmunitario envía señales inflamatorias excesivas, como puede ocurrir en la obesidad y las enfermedades metabólicas. En ambos casos, el estrés puede eventualmente provocar que las células beta de los islotes dejen de producir insulina o mueran.
Stitzel y su equipo querían saber qué genes y proteínas utilizaban las células de los islotes para responder tanto al estrés del RE como al estrés de las citocinas. "Los investigadores han realizado múltiples estudios para analizar qué vías moleculares son importantes para regular la producción de insulina en células de los islotes felices y sanas", detalla Stitzel.
"Pero estábamos trabajando en esta hipótesis de que las células de los islotes no siempre están felices. Entonces, ¿qué vías son importantes cuando las células están bajo estrés y cómo las afectan los cambios en la secuencia de ADN relacionados con la diabetes en cada uno de nosotros?", añade.
El grupo de Stitzel expuso células de islotes humanos sanos a compuestos químicos que se sabe que inducen estrés del RE o estrés de citocinas. Luego, rastrearon los cambios en los niveles de moléculas de ARN en las células, así como la densidad o la holgura de los diferentes tramos de ADN dentro de las células, un indicador de qué genes y elementos reguladores están siendo utilizados por las células en un momento dado.
Para analizar los resultados, el equipo colaboró con Ucar, profesor y biólogo computacional en JAX. Juntos, los científicos descubrieron que más de 5.000 genes, o casi un tercio de todos los genes expresados por células de islotes sanos, cambian su expresión en respuesta al estrés del ER o al estrés de citocinas. Muchos estaban involucrados en la producción de proteínas, que es crucial para la función de producción de insulina de las células de los islotes. Y la mayoría de los genes solo estaban involucrados en una u otra respuesta al estrés, lo que plantea la idea de que dos vías de estrés separadas juegan un papel en la diabetes.
Además, aproximadamente una de cada ocho regiones reguladoras del ADN que se utilizan habitualmente en las células de los islotes se vio alterada por el estrés. Es importante destacar que ya se había descubierto que 86 de estas regiones reguladoras contenían variantes genéticas en personas con mayor riesgo de padecer diabetes tipo 2.
"Esto sugiere que las personas con estas variantes genéticas pueden tener células de los islotes que responden peor al estrés que otras personas", apunta Stitzel. "El entorno -como la diabetes y la obesidad- es el factor desencadenante de la diabetes tipo 2, pero la genética es la que carga el arma".
Stitzel espera que la nueva lista de regiones y genes reguladores conduzca eventualmente al desarrollo de nuevos medicamentos para prevenir o tratar la diabetes, haciendo que las células de los islotes sean más resistentes al estrés.
Los investigadores se centraron en un gen que se alteraba por el estrés de ambos receptores de retículo endoplásmicos. Se demostró que el gen, llamado MAP3K5 , altera la muerte de las células beta de los islotes en ratones que contenían una mutación que causa diabetes en el gen que codifica la insulina.
En el nuevo artículo, Stitzel y su equipo demostraron que niveles más elevados de MAP3K5 conducían a que más células beta de los islotes murieran en respuesta al estrés del RE. Por otro lado, la eliminación o el bloqueo de MAP3K5 hacía que las células de los islotes fueran más resistentes al estrés del RE y tuvieran menos probabilidades de morir.
Los primeros estudios sobre el selonsertib, un fármaco que actúa sobre la MAP3K5 , han demostrado que podría reducir el riesgo de complicaciones graves de la diabetes. Los nuevos resultados apuntan a otra posible función del fármaco: la prevención de la diabetes en personas con mayor riesgo de padecer la enfermedad, para ayudar a que sus células de los islotes sigan funcionando y vivas frente al estrés celular.
"Es realmente emocionante que este tratamiento ya se encuentre en ensayos clínicos, pero se necesita mucho más trabajo para entender si el fármaco podría aprovecharse en la prevención primaria", concluye Stitzel.
