MADRID, 25 Ago. (EUROPA PRESS) -
Los científicos han descubierto un mecanismo desconocido hasta ahora por el que las células descomponen las proteínas que ya no necesitan. Estas proteínas tienen una vida corta y modulan genes que favorecen importantes procesos neuronales, inmunitarios y de desarrollo. El mecanismo podría ayudar a diseñar terapias para tratar afecciones que surgen cuando las células producen demasiada o muy poca cantidad de una proteína, publican los investigadores en la revista 'Science'.
Las proteínas de vida corta controlan la expresión de genes en las células para llevar a cabo una serie de tareas vitales, desde ayudar al cerebro a formar conexiones hasta ayudar al organismo a montar una defensa inmunitaria. Estas proteínas se fabrican en el núcleo y se destruyen rápidamente una vez que han cumplido su función.
A pesar de su importancia, el proceso por el que estas proteínas se descomponen y se eliminan de las células una vez que ya no son necesarias ha eludido a los científicos durante décadas hasta ahora.
En una colaboración interdepartamental, investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard (Estados Unidos) identificaron una proteína llamada midnolina que desempeña un papel clave en la degradación de muchas proteínas nucleares de vida corta. El estudio demuestra que la midnolina atrapa directamente las proteínas y las lleva al sistema de eliminación de residuos celulares, el proteasoma, donde son destruidas.
"Estas proteínas de vida corta se conocen desde hace más de 40 años, pero nadie había establecido cómo se degradan", explica Xin Gu, coautor del estudio e investigador en neurobiología del HMS.
Dado que las proteínas degradadas por este proceso modulan genes con funciones importantes relacionadas con el cerebro, el sistema inmunitario y el desarrollo, los científicos podrían llegar a dirigir el proceso como una forma de controlar los niveles de proteínas para alterar estas funciones y corregir cualquier disfunción.
"El mecanismo que hemos descubierto es muy sencillo y bastante elegante --añade Christopher Nardone, coautor del estudio y doctorando en genética por el HMS--. Es un descubrimiento de ciencia básica, pero tiene muchas implicaciones para el futuro".
Está demostrado que las células pueden descomponer las proteínas marcándolas con una pequeña molécula llamada ubiquitina. La etiqueta indica al proteasoma que las proteínas ya no son necesarias y las destruye. Gran parte de la investigación pionera sobre este proceso corrió a cargo del difunto Fred Goldberg, del HMS.
Sin embargo, a veces el proteasoma descompone las proteínas sin la ayuda de las etiquetas de ubiquitina, lo que llevó a los investigadores a sospechar que existía otro mecanismo de degradación de proteínas independiente de la ubiquitina.
"Ha habido pruebas esporádicas en la literatura de que, de alguna manera, el proteasoma puede degradar directamente proteínas no marcadas, pero nadie entendía cómo podía ocurrir", indica Nardone.
Un grupo de proteínas que parecen degradarse por un mecanismo alternativo son los factores de transcripción inducidos por estímulos: Proteínas fabricadas rápidamente en respuesta a estímulos celulares que viajan al núcleo de una célula para activar genes, tras lo cual se destruyen rápidamente.
"Lo que me llamó la atención al principio es que estas proteínas son extremadamente inestables y tienen una vida media muy corta: una vez que se producen, llevan a cabo su función y después se degradan rápidamente", recuerda Gu.
Estos factores de transcripción contribuyen a una serie de importantes procesos biológicos del organismo, pero incluso después de décadas de investigación, "se desconocía en gran medida el mecanismo de su recambio", afirma Michael Greenberg, catedrático Nathan Marsh Pusey de Neurobiología en el Instituto Blavatnik del HMS y coautor principal del artículo junto con Stephen Elledge, catedrático Gregor Mendel de Genética y Medicina en el HMS y el Hospital Brigham and Women's.
Para investigar este mecanismo, el equipo empezó con dos factores de transcripción conocidos: Fos, muy estudiado por el laboratorio de Greenberg por su papel en el aprendizaje y la memoria, y EGR1, que interviene en la división y supervivencia celulares.
Mediante sofisticados análisis proteínicos y genéticos desarrollados en el laboratorio de Elledge, los investigadores identificaron la midnolina como una proteína que ayuda a descomponer ambos factores de transcripción. Experimentos complementarios revelaron que, además de Fos y EGR1, la midnolina puede participar en la descomposición de cientos de factores de transcripción en el núcleo.
Gu y Nardone recuerdan su sorpresa y escepticismo ante los resultados. Para confirmar sus hallazgos, decidieron que tenían que averiguar exactamente cómo la midnolina ataca y degrada tantas proteínas diferentes.
"Una vez identificadas todas estas proteínas, surgieron muchas preguntas desconcertantes sobre el funcionamiento real del mecanismo de la midnolina", recuerda Nardone.
Con la ayuda de una herramienta de aprendizaje automático llamada AlphaFold, que predice las estructuras de las proteínas, y de los resultados de una serie de experimentos de laboratorio, el equipo pudo concretar los detalles del mecanismo.
Determinaron que la midnolina tiene un "dominio de captura", una región de la proteína que atrapa otras proteínas y las introduce directamente en el proteasoma, donde se descomponen. Este dominio de captura se compone de dos regiones separadas unidas por aminoácidos que agarran una región relativamente desestructurada de una proteína, lo que permite a la midnolina capturar muchos tipos diferentes de proteínas.
Destacan proteínas como Fos, responsable de activar genes que hacen que las neuronas del cerebro se conecten y desconecten en respuesta a estímulos. Otras proteínas, como la IRF4, activan genes que contribuyen al sistema inmunitario garantizando que las células puedan producir linfocitos B y T funcionales.
"Lo más emocionante de este estudio es que ahora conocemos un nuevo mecanismo general de degradación de proteínas independiente de la ubiquitinación", afirma Elledge.
A corto plazo, los investigadores quieren profundizar en el mecanismo que han descubierto. Están planeando estudios estructurales para comprender mejor los detalles de cómo la midnolina captura y degrada proteínas. También están creando ratones que carecen de midnolina para comprender el papel de la proteína en distintas células y etapas del desarrollo.
Los científicos afirman que su hallazgo tiene un tentador potencial traslacional. Puede ofrecer una vía que los investigadores puedan aprovechar para controlar los niveles de los factores de transcripción, modulando así la expresión génica y, a su vez, los procesos asociados en el organismo.
"La degradación de proteínas es un proceso crítico y su desregulación subyace a muchos trastornos y enfermedades", como ciertas afecciones neurológicas y psiquiátricas y algunos tipos de cáncer, explica Greenberg.
Por ejemplo, cuando las células tienen demasiados o muy pocos factores de transcripción como Fos, pueden surgir problemas de aprendizaje y memoria. En el mieloma múltiple, las células cancerosas se vuelven adictas a la proteína inmunitaria IRF4, por lo que su presencia puede alimentar la enfermedad.
Los investigadores están especialmente interesados en identificar enfermedades que puedan ser buenas candidatas para el desarrollo de terapias que actúen a través de la vía midnolina-proteasoma.
"Una de las áreas que estamos explorando activamente es cómo afinar la especificidad del mecanismo para que pueda degradar específicamente proteínas de interés", concluye Gu.
