MADRID, 22 Dic. (EUROPA PRESS) -
Un estudio del Centro de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas (CiMUS) de la Universidad Santiago de Compostela (USC) ha profundizado en el mecanismo de actuación de un tipo de proteínas que funcionan como tijeras moleculares que separan moléculas de ADN entrelazadas permanentemente.
Comprender cómo nuestros sistemas de reparación del ADN, encargados de protegerlo frente a lesiones y posibles mutaciones se amoldan a las distintas etapas de la vida de una célula es uno de los objetivos centrales del grupo DNA Repair and Genome Integrity del CiMUS de la USC, liderado por Miguel González Blanco, profesor del departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la USC.
"Nuestras moléculas de ADN son objeto constante de lesiones químicas y físicas que comprometen su información genética, por lo que nuestras células disponen toda una batería de mecanismos de reparación que evitan que dichas lesiones se conviertan en mutaciones estables y transmisibles", explica Miguel González, cuyo trabajo se ha publicado en la revista 'Nucleic Acids Research'.
En concreto, la recombinación homóloga (HR) es un complejo mecanismo de reparación especializado en reconectar aquellas moléculas de ADN que han sufrido la rotura de sus cadenas, una de las formas de daño al ADN más peligrosas. Por ello, la HR cumple una función esencial en el mantenimiento de la estabilidad genómica y está presente en todos los seres vivos, desde bacterias hasta el ser humano.
RESOLVASAS, EL 'HIGIENIZADOR'
Para realizar su función y restablecer la información genética perdida en estas roturas, la HR se aprovecha de la presencia en las células de moléculas intactas de ADN con la misma información (o casi), como una cromátida hermana o un cromosoma homólogo. Así, la maquinaria de la HR dispara una serie de piruetas moleculares mediante las cuales la molécula de ADN dañada es capaz de buscar a su compañera intacta, separar sus hebras y usarlas como molde para recuperar la información genética perdida.
No obstante, esta estrategia no está libre de riesgos, ya que a veces conlleva la formación de estructuras de cuatro cadenas conocidas como uniones de Holliday que conectan establemente las moléculas de ADN recombinantes y que, de no ser separadas de nuevo adecuadamente, supondrían un obstáculo para la separación de los cromosomas durante la división celular.
Para asegurarse que todas estas conexiones son eliminadas, los organismos cuentan con un tipo de enzimas, las resolvasas, especializadas en eliminar estas uniones de Holliday cuando son especialmente persistentes. En función de su modo de acción bioquímica, estas resolvasas se han catalogado como "canónicas" o "no canónicas", dependiendo de si las moléculas de ADN son más o menos simples de reparar tras su acción.
El investigador principal del CiMUS se encuentra entre los científicos pioneros en la identificación de las primeras resolvasas canónicas conocidas en células de levadura (Yen1) y humanas (GEN1). Desde entonces, el grupo ha avanzado mucho tanto en el conocimiento de sus funciones desde el punto de vista genético y, en el caso de la proteína humana, también bioquímico. Sin embargo, Yen1 ha sido extremadamente difícil de manipular en el tubo de ensayo, por lo que su mecanismo de acción bioquímico nunca ha sido esclarecido.
En este artículo, fruto del trabajo de más de seis años y liderado por los estudiantes de doctorado Raquel Carreira y Francisco Javier Aguado, describen "la primera caracterización bioquímica de Yen1, estableciendo un estudio comparativo tanto con la resolvasa humana como entre dos estados de alta actividad y baja actividad de la propia Yen1 (Yen1 es un enzima con una regulación a lo largo del ciclo celular tremendamente estricta, que impide que pueda acceder al DNA hasta las fases finales del ciclo)", asegura González Blanco.
Los resultados han permitido identificar nuevas actividades bioquímicas en esta enzima que le permiten cortar las moléculas de ADN de formas alternativas a las antes descritas para otros miembros de esta familia de nucleasas; y que podrían ser perniciosas para la célula si actúan cuando no es debido.
Además, el estudio ha revelado que algunos de estos modos alternativos de procesamiento también son detectables en la proteína humana GEN1, aunque no habían sido identificados previamente. En conjunto, el trabajo aporta nuevos datos sobre las características bioquímicas de esta familia de nucleasas presente en todos los eucariotas así como nuevas hipótesis para entender el porqué de su estricta regulación a lo largo del ciclo celular.
