Publicado 12/11/2021 07:15CET

Descifran cuándo y por qué las células inmunitarias no responden a la inmunoterapia

Archivo - Inmunoterapia contra el cáncer.
Archivo - Inmunoterapia contra el cáncer. - LA JOLLA INSTITUTE FOR IMMUNOLOGY - Archivo

MADRID, 12 Nov. (EUROPA PRESS) -

Los científicos han pensado durante mucho tiempo que las condiciones dentro de un tumor hacen que las células T resistentes a la terapia se agoten y dejen de combatir el cáncer. Pero una nueva investigación de biólogos del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), en Estados Unidos, demuestra que las células T se vuelven realmente disfuncionales mucho antes de entrar en el tumor, según publican en la revista 'Science Immunology'.

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM) es el tipo más común de cáncer de pulmón en humanos. Algunos pacientes reciben una terapia denominada bloqueo del punto de control inmunitario (BPCI) que ayuda a eliminar las células cancerosas al revigorizar un subconjunto de células inmunitarias llamadas células T, que están "agotadas" y han dejado de funcionar.

Sin embargo, sólo un 35% de los pacientes responden a la terapia BPCI. El laboratorio de Stefani Spranger, del Departamento de Biología del MIT, explora los mecanismos que subyacen a esta resistencia, con el objetivo de inspirar nuevas terapias para tratar mejor a los pacientes con CPNM.

En un nuevo estudio, el equipo dirigido por Brendan Horton, postdoctorado del laboratorio de Spranger, revela qué es lo que hace que las células T no respondan al BPCI, y sugiere una posible solución.

Los científicos pensaban que las condiciones dentro de un tumor eran las responsables de determinar cuándo las células T dejan de funcionar y se agotan después de ser sobreestimuladas o de trabajar durante demasiado tiempo para combatir un tumor. Por eso los médicos prescriben BPCI para tratar el cáncer, ya que puede vigorizar las células T agotadas dentro de un tumor.

Sin embargo, los nuevos experimentos de Horton demuestran que algunas células T resistentes al BPCI dejan de funcionar incluso antes de entrar en el tumor. En realidad, estas células T no están agotadas, sino que se vuelven disfuncionales debido a los cambios en la expresión génica que surgen al principio de la activación de una célula T, que se produce en los ganglios linfáticos. Una vez activadas, las células T se diferencian en determinados estados funcionales, que se distinguen por sus patrones únicos de expresión génica.

La noción de que el estado disfuncional que conduce a la resistencia al BPCI surge antes de que las células T entren en el tumor es bastante novedosa, dice Spranger, profesor de desarrollo profesional Howard S. y Linda B. Stern, miembro del Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer, y autor principal del estudio.

"Demostramos que este estado es en realidad una condición preestablecida, y que las células T ya no responden a la terapia antes de entrar en el tumor", dice. En consecuencia, explica, las terapias con BPCI que actúan revigorizando las células T agotadas dentro del tumor tienen menos probabilidades de ser eficaces.

Esto sugiere que la combinación del BPCI con otras formas de inmunoterapia que se dirigen a las células T de forma diferente podría ser un enfoque más eficaz para ayudar al sistema inmunitario a combatir este subconjunto de cáncer de pulmón.

Para determinar por qué algunos tumores son resistentes al BPCI, Horton y el equipo de investigación estudiaron las células T en modelos murinos de CPNM. Los investigadores secuenciaron el ARN mensajero de las células T que responden y las que no responden para identificar cualquier diferencia entre las células T.

Apoyados en parte por el Programa de Investigación Fronteriza del Instituto Koch, utilizaron una técnica llamada Seq-Well, desarrollada en el laboratorio de otro miembro del Instituto Koch, J. Christopher Love, catedrático de Ingeniería Química Raymond A. (1921) y Helen E. St. Laurent y coautor del estudio. La técnica permite elaborar rápidamente perfiles de expresión génica de células individuales, lo que permitió a Spranger y Horton obtener una visión muy granular de los patrones de expresión génica de las células T que estaban estudiando.

Seq-Well reveló distintos patrones de expresión génica entre las células T que responden y las que no responden. Estas diferencias, que se determinan cuando las células T asumen sus estados funcionales especializados, pueden ser la causa subyacente de la resistencia al BPCI.

Ahora que Horton y sus colegas tenían una posible explicación de por qué algunas células T no respondían al BPCI, decidieron ver si podían ayudar a las células T resistentes al BPCI a eliminar las células tumorales.

Al analizar los patrones de expresión génica de las células T que no respondían, los investigadores observaron que estas células T tenían una menor expresión de receptores para ciertas citoquinas, pequeñas proteínas que controlan la actividad del sistema inmunitario.

Para contrarrestar esto, los investigadores trataron los tumores de pulmón en modelos murinos con citoquinas adicionales. El resultado fue que las células T, que antes no respondían, fueron capaces de luchar contra los tumores, lo que significa que la terapia con citoquinas evitó, y potencialmente incluso revirtió, la disfunción.

En la actualidad, la administración de citoquinas a pacientes humanos no es segura, ya que pueden causar efectos secundarios graves, así como una reacción denominada "tormenta de citoquinas", que puede producir fiebres graves, inflamación, fatiga y náuseas. Sin embargo, se está tratando de averiguar cómo administrar citoquinas de forma segura a tumores específicos. En el futuro, Spranger y Horton sospechan que la terapia con citoquinas podría utilizarse en combinación con el BPCI.

"Esto es algo que potencialmente podría traducirse en una terapia que podría aumentar la tasa de respuesta terapéutica en el cáncer de pulmón de células no pequeñas", dice Horton.

Spranger está de acuerdo en que este trabajo ayudará a los investigadores a desarrollar terapias contra el cáncer más innovadoras, sobre todo porque los investigadores se han centrado históricamente en el agotamiento de las células T y no en el papel anterior que los estados funcionales de las células T podrían desempeñar en el cáncer.

"Si las células T se vuelven disfuncionales en una fase temprana, la BPCI no va a ser eficaz, y tenemos que pensar de forma diferente --señala--. Hay más pruebas, y otros laboratorios lo están demostrando ahora también, de que el estado funcional de la célula T importa realmente de forma sustancial en las terapias contra el cáncer". Para Spranger, esto significa que la terapia con citoquinas "podría ser una vía terapéutica" para los pacientes con CPNM más allá del BPCI.

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