Descifran las características clave de una proteína crítica en la inmunodepresión

laboratorio
WIKIMEDIA COMMONS - Archivo
Publicado 21/08/2018 7:10:48CET

   MADRID, 21 Ago. (EUROPA PRESS) -

   El cuerpo humano está construido para la supervivencia, con cada una de sus células estrechamente protegida por un conjunto de proteínas inmunes armadas con radares casi infalibles que detectan ADN extraño o dañado. Uno de los centinelas más críticos de las células es una proteína que actúa como "primer respondedor" conocida como cGAS, que detecta la presencia de ADN extraño y canceroso e inicia una cascada de señalización que desencadena las defensas del cuerpo.

El descubrimiento de 2012 de cGAS activó una tormenta de investigación científica, dando como resultado más de 500 publicaciones de investigación, pero la estructura y las características clave de la forma humana de la proteína continuaron eludiendo a los científicos.

   Ahora, científicos de la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard y el Instituto de Cáncer Dana-Farber, en Estados Unidos, han identificado las diferencias estructurales y funcionales en cGAS humano que lo diferencian de cGAS en otros mamíferos y subyacen a su función única en las personas. Un informe sobre el trabajo del equipo, publicado en 'Cell', describe las características estructurales de la proteína que explica por qué y cómo el cGAS humano detecta ciertos tipos de ADN, mientras ignora otros.

   "La estructura y el mecanismo de acción del cGAS humano han sido elementos fundamentales que faltan en inmunología y biología del cáncer --apunta el investigador principal Philip Kranzusch, profesor asistente de Microbiología e Inmunobiología en Harvard y Dana-Farber--. Nuestros hallazgos que detallan la composición molecular y la función del cGAS humano cierran esta brecha crítica en nuestro conocimiento".

   Es importante destacar que los hallazgos pueden aportar información para el diseño de fármacos de moléculas pequeñas adaptadas a las características estructurales únicas de la proteína humana, un avance que promete potenciar los fármacos que modulan cGAS que se encuentran actualmente en desarrollo como terapias contra el cáncer.

   "Varias terapias inmunes experimentales prometedoras actualmente en desarrollo se derivan de la estructura de cGAS de ratón, que alberga diferencias estructurales clave con cGAS humano --explica Kranzusch--. Nuestro descubrimiento debería ayudar a refinar estas terapias experimentales e impulsar el diseño de nuevas. Allanará el camino hacia el diseño de medicamentos guiados por estructuras que modulen la actividad de esta proteína fundamental".

MUY SELECTIVA EN LA DETECCIÓN DE CIERTOS TIPOS DE ADN

   Los hallazgos del equipo explican una característica única de la proteína humana: su capacidad para ser altamente selectiva en la detección de ciertos tipos de ADN y su propensión a activarse mucho más con moderación, en comparación con la proteína cGAS en otros animales. Específicamente, la investigación muestra que el cGAS humano alberga mutaciones que lo hacen exquisitamente sensible a largas longitudes de ADN, pero lo vuelven "ciego" o "insensible" a fragmentos cortos de ADN.

    "El cGAS humano es una proteína altamente discriminante que ha desarrollado especificidad mejorada hacia el ADN", subraya el coautor Aaron Whiteley, investigador postdoctoral en el Departamento de Microbiología e Inmunobiología de la Facultad de Medicina de Harvard. "Nuestros experimentos revelan lo que subyace a esta capacidad", agrega.

   En todos los mamíferos, cGAS funciona al detectar ADN que está en el lugar equivocado. En condiciones normales, el ADN está fuertemente empaquetado y protegido en el núcleo de la célula, el "seguro" celular, donde se almacena la información genética. El ADN no tiene ningún negocio que deambule libremente por la célula. Cuando los fragmentos de ADN terminan fuera del núcleo y en el citosol de la célula, el líquido que recubre los orgánulos de la célula, suele ser un signo de que algo ominoso está en marcha, como el daño proveniente de la célula o el ADN extraño de virus o bacterias que tienen hizo su camino hacia la célula.

   La proteína cGAS funciona reconociendo ese ADN mal colocado. Normalmente, permanece inactivo en las células, pero tan pronto como detecta la presencia de ADN fuera del núcleo, cGAS entra en acción. Hace otro químico, un segundo mensajero, llamado cGAMP, lo que pone en movimiento una reacción en cadena molecular que alerta a la célula de la presencia anormal de ADN. Al final de esta reacción de señalización, la célula se repara o, si se daña irreparablemente, se autodestruye.

    Pero la salud y la integridad de la célula se basan en la capacidad de cGAS para distinguir el ADN inofensivo del ADN extraño o el ADN propio liberado durante el daño y el estrés celular. "Es un buen acto de equilibrio que mantiene el sistema inmune en equilibrio. Un cGAS hiperactivo puede provocar autoinmunidad o autoataque, mientras que cGAS que no detecta ADN extraño puede conducir al crecimiento tumoral y al desarrollo del cáncer", explica el coautor Wen Zhou, investigador postdoctoral en Harvard y Dana-Farber.

   El estudio actual revela los cambios durante la evolución en la estructura de la proteína que permiten a los cGAS humanos a ignorar algunos encuentros de ADN mientras responden a los demás. Para su trabajo, el equipo recurrió a un colaborador poco probable: 'Vibrio cholerae', la bacteria que causa el cólera, uno de los flagelos más antiguos de la humanidad. Aprovechando una enzima del cólera que comparte similitudes con cGAS, los científicos pudieron recrear la función de cGAS humanos y de ratón en la bacteria.

   Junto a colegas del laboratorio del bacteriólogo de la Escuela de Medicina de Harvard John Mekalanos, los científicos diseñaron una forma híbrida de cGAS que incluía material genético de las formas humana y de ratón de la proteína. Luego, compararon la capacidad del cGAS híbrido para reconocer el ADN contra el ratón intacto y las versiones humanas intactas de la proteína.

   En una serie de experimentos, los científicos observaron patrones de activación entre los diferentes tipos de cGAS, reduciendo progresivamente las diferencias clave que explicaron la activación diferencial del ADN entre los tres. Los experimentos revelaron que de los 116 aminoácidos que difieren en cGAS humano y de ratón, solo dos explicaron la función alterada del cGAS humano. De hecho, el cGAS humano fue capaz de reconocer el ADN largo con gran precisión, pero ignoró fragmentos cortos de ADN. La versión de la proteína en el ratón, por el contrario, no diferenciaba entre fragmentos largos y cortos de ADN.