MADRID 26 Sep. (EUROPA PRESS) -
Investigadores del Centro Médico del Hospital de Niños de Cincinnati han creado a partir de células madre el primer sistema de organoides del mundo interconectado y funcional, integrado por un conjunto de hígado humano en miniatura, páncreas y conductos biliares, según publican en la revista 'Nature'.
En lugar de cultivar miniórganos humanos de forma independiente en platos de laboratorio separados, un equipo dirigido por Takanori Takebe logró cultivar un conjunto conectado de tres órganos: el hígado, el páncreas y los conductos biliares.
Los organoides, que crecen a partir de células madre, son pequeñas formaciones 3D de tejido humano que realmente realizan las funciones de múltiples tipos de células que se encuentran en órganos de tamaño completo.
Los expertos en organoides del Hospital de Niños de Cincinnati ya han desarrollado intestinos que presentan vellosidades que absorben nutrientes y organoides estomacales que producen ácidos digestivos, entre otros.
Por sí mismos, los organoides humanos ya proporcionan una herramienta sofisticada para la investigación. Pero este avance permite a los científicos estudiar cómo funcionan los tejidos humanos en concierto. Este gran paso adelante podría comenzar a reducir la necesidad de estudios de medicamentos basados en animales, acelerar bruscamente el concepto de medicina de precisión y algún día conducir a tejidos trasplantables cultivados en laboratorios.
"La conectividad es la parte más importante de esto --explica Takebe--. Lo que hemos hecho es diseñar un método para producir tejidos en la etapa de formación previa a los órganos para que puedan desarrollarse de forma natural. Estamos maximizando nuestra capacidad para fabricar múltiples órganos de manera muy parecida a como lo hace el cuerpo".
Takebe se licenció en Medicina en 2011 con la intención de convertirse en cirujano de trasplante de hígado. Pero cuando se enteró de la enorme brecha entre la oferta y la demanda de órganos donantes, cambió de objetivo para centrarse en el suministro de órganos.
En investigaciones anteriores, Takebe demostró un método para producir grandes cantidades de 'brotes' hepáticos, una forma de organoide hepático en etapa temprana. También ha desarrollado organoides hepáticos que reflejan estados de enfermedad, incluida la esteatohepatitis, una forma peligrosa de cicatrización e inflamación del hígado que ocurre en algunas personas con obesidad.
Su trabajo hasta la fecha ha sido aclamado por el Príncipe Imperial de Japón, quien le otorgó a Takebe un honor en 2018 de la Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia. La revista 'Discover' también incluyó su trabajo como el número 5 en su lista de los 100 mejores logros científicos de 2013.
Pero Takebe dice que este proyecto es su trabajo de mayor impacto hasta el momento.
"Notamos este punto en la diferenciación de órganos hace algún tiempo. Pero llevó cinco años afinar el sistema de cultivo para permitir que ocurriera este desarrollo", explica Takebe.
Las partes más difíciles del proceso fueron los primeros pasos. Takebe trabajó con colegas del Hospital de Niños de Cincinnati, incluido el primer autor Hiroyuki Koike, ahora en la Escuela de Medicina de Nippon en Japón, para perfeccionar el proceso.
Comenzaron con células de la piel humana, convirtiéndolas de nuevo en células madre primitivas, luego guiando a esas células madre para formar dos 'esferoides' de células en una etapa muy temprana, denominadas libremente el intestino anterior y el intestino medio, que se forman muy temprano en el desarrollo embrionario para posterioemente fusionarse y transformarse en los órganos que eventualmente se convierten en el tracto digestivo.
Fue un proceso complejo pero cuando lo consiguieron, los colocaron uno al lado del otro en un plato de laboratorio especial. "Desde este punto, las células ya sabían qué hacer", destaca Takebe. Así, el equipo se limitó a observar cómo las células de cada esferoide comenzaron a transformarse al encontrarse en el límite entre los dos.
Pronto, de las esferas cambiantes y fusionadas brotaron 'ramas' que condujeron a nuevos grupos de células que pertenecían a órganos específicos. Durante 70 días, estas células continuaron multiplicándose en tipos de células más refinados y distintos. Finalmente, los miniorganoides comenzaron a procesar los ácidos biliares como si estuvieran digiriendo y filtrando alimentos.
"Esto fue completamente inesperado. Pensamos que necesitaríamos agregar ingredientes u otros factores para impulsar este proceso --admite Koike--. "No tratar de controlar este proceso biológico nos llevó a este éxito".
¿QUÉ SIGNIFICA ESTE AVANCE?
Aaron Zorn, director del Centro de Medicina de Células Madre y Organoides (CuSTOM) del Hospital de Niños de Cincinnati, dice que este avance será útil de múltiples maneras. "El verdadero avance aquí fue poder crear un sistema de órganos integrado. Desde una perspectiva de investigación, esta es una oportunidad sin precedentes para estudiar el desarrollo humano normal", asegura.
Para la esperanza a largo plazo de desarrollar tejidos de órganos lo suficientemente grandes como para ser útiles en el trasplante humano, Takebe dice que se necesita más trabajo. Él y sus colegas ya comenzaron a trabajar en formas de agregar células inmunes junto con las líneas celulares necesarias para formar vasos sanguíneos, tejidos conectivos, etcétera.
Pero para fines de investigación y diagnóstico, este descubrimiento puede tener implicaciones más inmediatas. En medicina de precisión, los médicos están comenzando a usar datos genómicos y otra información para determinar exactamente qué tratamientos funcionarían mejor para pacientes con enfermedades graves, a qué dosis y con la menor cantidad posible de efectos secundarios.
Un 'intestino' vivo de múltiples órganos proporcionaría a los científicos una herramienta poderosa para estudiar exactamente cómo las variaciones genéticas y otros factores afectan el desarrollo de los órganos durante el embarazo, y para desarrollar medicamentos mejor dirigidos para tratar afecciones después del nacimiento de los bebés.
Y cultivar un conjunto de organoides intestinales para un paciente específico podría permitir un diagnóstico aún más preciso y un tratamiento personalizado. "Si bien queda mucho trabajo antes de que podamos comenzar los ensayos clínicos en humanos, nuestro sistema de trasplante multiorgánico está preparado para resolver este problema y algún día puede proporcionar una cura de por vida para pacientes con enfermedades hepáticas", asegura Takebe.
Si bien queda mucho trabajo por delante, Takebe y sus colegas ya informan de un paso hacia una aplicación práctica. El equipo ya ha desarrollado un conjunto de organoides intestinales que carecen del gen HES1, uno de los genes conocidos por su importante papel en la activación de la atresia biliar, una condición que destruye el sistema de conductos biliares, lo que conduce a insuficiencia hepática y la muerte a menos que se pueda proporcionar un trasplante. Es la principal causa de trasplantes de hígado para niños.
El nuevo estudio demuestra cómo los organoides intestinales se ven perjudicados por la falta de HES1. Si los científicos pueden encontrar una manera de compensar esa variación genética, podrán hallar un medicamento o un trasplante de células que preserven la función biliar en los recién nacidos y posiblemente eviten la necesidad de trasplantes de hígado difíciles de obtener.
