Publicado 09/02/2022 07:09

Definen el proceso que impulsa la formación de tumores mediante los oncogenes Kras

Archivo - Tumor pulmonar inducido por KRAS4A.
Archivo - Tumor pulmonar inducido por KRAS4A. - CNIO - Archivo

MADRID, 9 Feb. (EUROPA PRESS) -

Un equipo internacional ha realizado un estudio que demuestra la capacidad del oncogén Kras mutante de utilizar la reprogramación genética para hacer que las células sean más parecidas a las células madre y más plásticas, lo que resuelve el antiguo debate sobre por qué Kras es tan especial en la formación de tumores.

Los investigadores también han podido identificar un complejo efector que puede ser objeto de tratamiento terapéutico contra el Kras mutante, según publican en la revista 'Developmental Cell'.

Los tumores cancerosos están formados por células de crecimiento rápido y forma anormal que pueden infiltrarse y destruir tejidos sanos, desplazarse a otras partes del cuerpo y formar otros tumores. En parte debido a su naturaleza rápida e invasiva, el cáncer sigue siendo una de las principales causas de muerte en todo el mundo.

La formación de tumores suele estar impulsada por los genes denominados oncogenes, que suelen participar en los procesos normales de crecimiento, proliferación y muerte de las células. Pero también pueden mutar y expresarse en niveles elevados, lo que puede impulsar la multiplicación de las células cancerosas.

Los oncogenes mutados actúan de diversas maneras, entre ellas en la cromatina de las células diana, estructuras compactas y densas de ADN y moléculas de proteínas seleccionadas. Los oncogenes también trabajan con una amplia variedad de complejos proteicos que ayudan a "encender" o "apagar" genes específicos al unirse a determinadas regiones del ADN.

El oncogén más conocido es Kras. El Kras mutante se encuentra en el 20% de todos los cánceres humanos, incluido el 97% de los cánceres ductales pancreáticos, el 45% de los colorrectales y el 30% de los pulmonares.

A pesar de la atención prestada a la formación de tumores por Kras mutante, sigue planteándose la cuestión de por qué la mutación de Kras es tan esencial para la oncogénesis. La idea convencional es que la mutación de Kras simplemente promueve la proliferación celular. Sin embargo, dado que muchos genes pueden promover la proliferación celular, no se sabe qué hace que Kras sea tan mortal y difícil de tratar.

Un equipo de colaboración que incluye a investigadores del Instituto Terasaki de Innovación Biomédica (TIBI) y de la Universidad de Duke, en Estados Unidos, dirigido por el doctor Xiling Shen, profesor y director científico del TIBI, ha podido arrojar luz sobre estos procesos.

En su estudio reciente, han descubierto que la mutación de Kras provoca reordenamientos de la cromatina en el interior de las células. Este reordenamiento hace que las células de los tejidos vuelvan a un estado de desarrollo temprano, o "similar al de las células madre", y empiecen a regenerar erróneamente "tejidos nuevos", lo que provoca la aparición de tumores.

El equipo ha revelado que la remodelación de la cromatina inducida por Kras estaba mediada por un complejo proteico llamado AP-1, que se une y abre las cromatinas para reconducir el destino de la célula. El mecanismo de accesibilidad a la cromatina mediado por AP-1 parece ser un proceso común en la iniciación de tumores, incluso en el pulmón, la piel y el intestino.

El equipo demostró que los fármacos de moléculas pequeñas que inhiben la AP-1 disuaden la oncogénesis y la proliferación celular, lo que proporciona una forma prometedora de tratar los tumores con mutación de Kras. Esto es especialmente significativo porque, actualmente, la mayoría de los tumores Kras no son tratables con fármacos.

Lo que resulta aún más fascinante, según destacan, es que la remodelación de la cromatina inducida por Kras/AP-1 infunde plasticidad, es decir, la capacidad de asumir diferentes características celulares en respuesta a las mutaciones.

Por lo tanto, las células mutantes de Kras de diferentes orígenes, como las células alveolares en los pulmones y las células de club en las vías respiratorias, comenzarán a enmascarar su identidad celular y se volverán parecidas entre sí. Esto arroja nueva luz sobre la cuestión de cómo se origina el cáncer de pulmón.

Según el doctor Shen, "este estudio demuestra la capacidad de Kras de utilizar la reprogramación genética para hacer que las células sean más parecidas a las células madre y más plásticas; resuelve el antiguo debate sobre por qué Kras es tan especial en la formación de tumores. Nuestra elucidación del complejo AP-1 como su efector para la remodelación de la cromatina abre nuevas oportunidades terapéuticas para dirigirse a Kras, una diana notoriamente difícil de combatir".

"La comprensión de los complejos procesos que intervienen en la tumorigénesis es esencial para el diseño de tratamientos farmacológicos y plataformas de cribado para el cáncer --resalta el director y consejero delegado del TIBI, Ali Khademhosseini--. El trabajo del doctor Shen resultará inestimable para satisfacer esas necesidades y encajará con las plataformas de administración de fármacos y modelos fisiológicos que tenemos aquí en el instituto".