MADRID 9 Dic. (EUROPA PRESS) -
La eliminación de una proteína conocida por suprimir la activación de las células T en las células CAR-T utilizando la tecnología CRISPR / Cas9 mejoró la capacidad de las células T diseñadas para eliminar los cánceres de la sangre, según nuevos datos preclínicos de investigadores de la Escuela de Medicina Perelman en el University of Pennsylvania y Penn's Abramson Cancer Center, según han presentado sus autores en la 62 Reunión y Exposición Anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología.
El equipo eliminó el gen CD5, que codifica la proteína CD5 en la superficie de las células T y puede inhibir su activación, en las células CAR-T utilizando CRISPR-Cas9 y las infundió de nuevo en ratones con leucemia de células T y B o linfoma.
Los ratones a los que se les infundieron células T con CAR con supresión de CD5 mostraron niveles más altos de proliferación de células T en la sangre periférica, así como una reducción significativa en el tamaño del tumor y mejores resultados de supervivencia en comparación con los ratones a los que se infundieron células T con CAR no editadas.
La tecnología CRISPR brinda a los científicos la capacidad de localizar y editar cualquier gen no deseado. Para el cáncer, actúa eliminando un gen específico solo en las células T para ayudar a combatir mejor los tumores. El enfoque está estrechamente relacionado con la terapia de células T con CAR, en la que los investigadores recolectan las propias células T de un paciente y las diseñan para expresar un nuevo receptor que busca y ataca las células cancerosas.
"Hemos demostrado, por primera vez, que podemos utilizar con éxito CRISPR-Cas9 para eliminar CD5 en las células T CAR y mejorar su capacidad para atacar el cáncer --Marco Ruella, profesor asistente de Medicina en el División de Hematología-Oncología de la Facultad de Medicina Perelman de Penn y director científico del Programa de Linfoma, quien presenta los resultados--. La diferencia entre las células CAR T editadas y no editadas fue sorprendente en varios modelos de cáncer".
Los autores primero probaron el enfoque en un modelo de leucemia de células T. Las células T con CAR anti-CD5 se diseñaron genéticamente para buscar CD5 en las células T malignas y atacarlas. Dado que el CD5 también se expresa en las células T normales, los autores lo eliminaron de las células CAR T, tanto para evitar la posible muerte de otras células CAR T como para desencadenar la activación de las células CAR T que de otro modo sería inhibida por la presencia de CD5 en estas celdas.
De hecho, las células T con CAR anti-CD5 con deleción de CD5 fueron significativamente más potentes que las células T con CAR sin la deleción (tipo salvaje, CD5 +) tanto en experimentos in vitro como in vivo, donde más del 50 por ciento de los ratones se curaron a largo plazo.
Para probar la hipótesis de que la deleción de CD5 podría aumentar el efecto antitumoral de las células T CAR que se dirigen a antígenos distintos de CD5, los resultados se validaron en el contexto de las células T CAR CTL019 contra la leucemia de células B CD19 +. Es de destacar que también en este modelo, la eliminación de CD5 condujo a una eficacia antitumoral de células T CAR CTL019 significativamente mejorada con remisiones completas prolongadas en la mayoría de los ratones.
En un análisis separado que se compartirá el día de la presentación, el equipo revisó una base de datos genómica de más de 8.000 biopsias de tumores de pacientes para estudiar sus niveles de CD5 y encontró una correlación con los resultados. "Básicamente, en la mayoría de los tipos de cáncer, cuanto menos CD5 se exprese en las células T, mejor será el resultado --señala Ruella--. El nivel de CD5 en sus células T es importante".
Los hallazgos son un importante paso adelante que puede establecer futuros ensayos clínicos para explorar cómo la combinación de la terapia con células CAR T y la edición del gen CRISPR-Cas9 podría mejorar las terapias celulares nuevas y existentes.
Las terapias como la terapia de células T con CAR desarrollada por Penn, 'Kymriah' (Novartis), para pacientes pediátricos y adultos con cáncer de sangre pueden inducir respuestas dramáticas en la leucemia linfoblástica aguda de células B en recaída o refractaria y los linfomas no Hodgkin.
Sin embargo, muchos pacientes no responden o eventualmente recaen. Es más, la terapia con células T con CAR aún no ha demostrado ser efectiva en varias neoplasias malignas hematológicas, como el linfoma de células T y la leucemia, cánceres de la sangre que frecuentemente expresan CD5. CD5 también se expresa en la gran mayoría de los pacientes con leucemia linfocítica crónica y linfoma de células del manto y también en aproximadamente el 20 por ciento de los casos de leucemia mieloide aguda.
Hoy en día, muchos de los enfoques para mejorar la terapia CAR T involucran terapias combinadas que abordan el agotamiento de las células T, particularmente el eje PD-L1 / PD-1. La estrategia de este equipo es diferente porque tiene como objetivo intervenir durante la activación temprana de las células T, lo que podría abrir oportunidades para aumentar la función de las células T en el microambiente tumoral.
"A largo plazo, esto podría representar una estrategia más universal para mejorar los efectos antitumorales de las células CAR-T --señala el doctor Carl June, profesor de inmunoterapia Richard W. Vague y director del Centro de inmunoterapias celulares en Abramson Cancer Center y director del Parker Institute for Cancer Immunotherapy en la Perelman School of Medicine de la University of Pennsylvania y uno de los autores del estudio--. Esperamos seguir construyendo sobre estos hallazgos alentadores en la próxima fase de nuestro trabajo".
Un ensayo clínico de fase I que investigue este enfoque de células T CAR con eliminación de CD5 podría comenzar ya en 2021, dijeron los investigadores.
