MADRID, 5 Oct. (EUROPA PRESS) -
Los fármacos de inmunoterapia contra el cáncer llamados inhibidores de PD-1 se utilizan ampliamente para estimular al sistema inmunitario a combatir el cáncer, pero muchos pacientes no responden o desarrollan resistencia a ellos. Un nuevo candidato a fármaco de molécula pequeña que se está probando en un ensayo clínico en fase inicial pretende mejorar la respuesta de los pacientes a la inmunoterapia.
En un estudio publicado en la revista 'Nature', los científicos han demostrado que la pequeña molécula actúa a través de dos mecanismos distintos para ralentizar el crecimiento tumoral y aumentar la supervivencia en animales de laboratorio.
Los investigadores del Tumor Immunotherapy Discovery Engine (TIDE) del Broad Institute del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) y la Universidad de Harvard, AbbVie y Calico Life Sciences informan de que la molécula hace que los tumores sean más sensibles al ataque inmunitario y, al mismo tiempo, potencia la actividad de las células inmunitarias para combatir los tumores en ratones.
La molécula funciona bloqueando las proteínas PTPN2 y PTPN1, que normalmente actúan anulando la capacidad de las células para percibir las señales que activan las células inmunitarias. Los investigadores descubrieron que, al inhibir la PTPN2/N1, la molécula convierte a las células inmunitarias llamadas células T y NK en asesinas más eficaces de las células tumorales y también hace que las células tumorales sean más vulnerables al ataque. El bloqueo de PTPN2/N1 también ayuda a reducir el agotamiento de las células T, un tipo de disfunción de las células T que se cree que subyace a cierta resistencia a la inmunoterapia contra el cáncer.
El doble mecanismo de acción de la molécula --que ataca tanto a las células tumorales como a las inmunitarias-- es único en comparación con otras inmunoterapias contra el cáncer, incluidos los fármacos PD-1, y los investigadores creen que podría explicar por qué la molécula fue tan eficaz por sí sola en modelos animales y podría incluso no ser necesario utilizarla en combinación con otros fármacos, como la terapia anti-PD-1.
AbbVie y Calico descubrieron la molécula, llamada ABBV-CLS-484, después de que los investigadores de TIDE en Broad identificaran el gen PTPN2 como un objetivo prometedor de inmunoterapia contra el cáncer en 2017. AbbVie y Calico están probando actualmente la molécula y otra molécula relacionada, también desarrollada por AbbVie y Calico, en ensayos clínicos de fase 1.
"Se trata de una oportunidad sin precedentes para evaluar cómo funcionan las respuestas inmunitarias --afirma Robert Manguso, coautor principal del estudio, miembro asociado del Broad y profesor adjunto del Centro de Investigación Oncológica del Hospital General de Massachusetts y de la Facultad de Medicina de Harvard--. La posibilidad de seguir explorando esta vía de señalización en estudios clínicos es realmente importante".
En 2017, en un experimento que se convertiría en la base de TIDE, Manguso e investigadores como W. Nicholas Haining (entonces en el Instituto del Cáncer Dana-Farber y ahora en Arsenal Bio) peinaron sistemáticamente casi 2.400 genes del cáncer en ratones, en busca de aquellos que hacían que los tumores de melanoma fueran más o menos sensibles al tratamiento con inhibidores de PD-1. Se centraron en el gen PTPN2 y descubrieron que su supresión hacía que las células tumorales fueran sorprendentemente más sensibles a la terapia anti-PD-1.
Pero Manguso y Kathleen Yates, del Broad, tenían otro motivo de esperanza: PTPN2 se expresa en gran medida en los linfocitos T, y estudios anteriores habían demostrado que su supresión ayudaba a activar estas células, lo que podría mejorar su capacidad para mantener a raya los tumores. Tanto PTPN2 como un gen estrechamente relacionado llamado PTPN1 codifican fosfatasas que inhiben la señalización en una importante vía inmunitaria llamada JAK-STAT.
Sin embargo, los laboratorios farmacéuticos han tenido dificultades históricas para fabricar inhibidores que se unan al sitio activo de estas fosfatasas porque tienen una fuerte carga eléctrica. Esto significa que los fármacos que se unen a ellas también deben estar muy cargados, lo que dificulta que atraviesen la membrana celular y entren en la célula.
"En la bibliografía había indicios de que esto iba a ser muy difícil, pero AbbVie abordó el problema de una forma bastante intrépida --afirma Manguso--. Esa cultura de optimismo fue realmente importante para el éxito final del proyecto".
Los científicos de AbbVie consiguieron diseñar una pequeña molécula que penetra en la célula y se une a las fosfatasas PTPN2 y PTPN1. Los animales tratados con la molécula mostraron un crecimiento tumoral más lento y sobrevivieron más tiempo que los no tratados, lo que sugiere que el ABBV-CLS-484 podría funcionar por sí solo, a diferencia de muchas otras inmunoterapias emergentes. El equipo también observó que los ratones tratados tanto con la molécula como con un fármaco anti-PD-1 mostraron un beneficio aún mayor, lo que sugiere que la molécula podría funcionar en combinación con otras inmunoterapias en pacientes.
Dirigidos por Hakimeh Ebrahimi-Nik, investigador científico principal de TIDE, y Baumgartner, de AbbVie, junto con científicos de Calico, los investigadores descubrieron el mecanismo de acción que podría explicar por qué el fármaco es tan potente en animales de laboratorio. Descubrieron que la inhibición de PTPN2 y PTPN1 en células tumorales las hacía más susceptibles a ciertas señales de destrucción celular producidas por células inmunitarias, y también hacía que las células NK y T que combaten el cáncer fueran más activas en tumores en animales y en muestras de sangre humana.
Además, el ABBV-CLS-484 parecía reducir el agotamiento de las células T. Las células T tratadas con la molécula siguieron funcionando y dividiéndose, ayudando a controlar el crecimiento del cáncer incluso en entornos en los que las células T suelen tener dificultades, como en tumores que no presentan una infiltración significativa de células inmunitarias o que se han extendido a otras partes del cuerpo. Los investigadores demostraron que el ABBV-CLS-484 provoca un aumento de la señalización JAK-STAT que puede ayudar a mantener activas las células T y evitar su agotamiento. Ebrahimi-Nik afirma que este fuerte efecto sobre las células T no se ha observado en otras inmunoterapias, incluidos los fármacos anti-PD-1.
"Cuando tratamos animales con nuestro inhibidor, observamos un grupo específico de células T CD8+ más activas en el tumor: más eficaces, más proliferativas y menos agotadas --explica--. Eso nos impresionó mucho".
Los investigadores de TIDE trabajan ahora con científicos de AbbVie, Calico y otros equipos para diseñar una nueva fase de ensayos clínicos e identificar marcadores de respuesta de los pacientes al ABBV-CLS-484. "Eliminar la inhibición de la señalización JAK-STAT en estas células T las está convirtiendo en guerreras extremadamente eficaces en primera línea, y también está reduciendo significativamente el agotamiento de las células T --afirma Yates--. Que sepamos, nadie había observado esto antes con una inmunoterapia de molécula pequeña. Y estamos increíblemente entusiasmados por entender cómo esto puede mejorar las respuestas en los pacientes".
