Adaptan la inmunoterapia CAR-T para atacar el reservorio latente del VIH

Publicado 25/10/2019 7:09:46CET
Imagen microscópica de una célula T infectada con VIH
Imagen microscópica de una célula T infectada con VIH - NIAID - Archivo

MADRID, 25 Oct. (EUROPA PRESS) -

Un equipo de científicos del Centro de Institutos Gladstone para la Investigación del Sida y sus socios en Xyphos Biosciences describen una nueva forma de atacar las células infectadas por el VIH, adaptando la inmunoterapia CAR-T para atacar el reservorio latente del virus, según publican en la revista 'Cell'.

El trabajo muestra una versión novedosa de CAR-T, la tecnología conocida por sus recientes éxitos en la lucha contra el cáncer de sangre. Con las mejoras que le otorgan una mayor cobertura y versatilidad, la nueva tecnología, llamada 'convertibleCAR', muestra una gran promesa en varias áreas terapéuticas, particularmente en la lucha contra el VIH, ya que podría usarse para reducir el reservorio de células infectadas que persiste en los pacientes que están en terapia antirretroviral.

La terapia antirretroviral (ART) suprime la infección por VIH pero no erradica el virus de sus anfitriones, que se esconde dentro de las células, formando lo que se denomina reservorio de VIH latente. Desde este escondite, el virus está listo para reiniciar una infección mortal tan pronto como el paciente interrumpe el tratamiento, lo que obliga a los pacientes a mantener el tratamiento de por vida.

El reservorio latente es la principal barrera para la cura del VIH / Sida, y su objetivo ha sido un objetivo de larga data para Warner C. Greene, director del Centro para la Investigación de la Curación del VIH en los Institutos Gladstone y autor principal del nuevo estudio. Cuanto más grande es el reservorio, más difícil es controlarlo y más rápido se recupera el virus tras la interrupción del tratamiento.

"Nuestros esfuerzos se centran en reducir el reservorio latente y diseñar una respuesta inmune que pueda controlar el reservorio más pequeño, permitiendo la interrupción de la terapia antirretroviral. Esta 'estrategia de reducción y control' podría conducir a una remisión sostenida del VIH o una cura funcional", explica Greene, quien también es profesor de medicina, microbiología e inmunología en la Universidad de California en San Francisco.

Por el contrario, la tecnología 'convertibleCAR' permite combinar la célula T citotóxica "asesina" con cualquier número de anticuerpos. Esta característica es crucial para combatir un patógeno como el VIH, del cual se sabe que existen cientos de variantes diferentes.

"Esta tecnología flexible tiene el potencial de revolucionar el sistema CAR-T al permitir una entrega única de células CAR convertibles al paciente y darle al médico la capacidad de administrar el anticuerpo o el cóctel de anticuerpos más adecuado para tratar la enfermedad del paciente. es VIH / SIDA o una leucemia", prosigue Greene.

Dichas aplicaciones son prometedoras, pero son de desarrollo temprano.
"Este estudio es un experimento de prueba de concepto, donde mostramos que es posible combinar un tipo prometedor de anticuerpo contra el VIH, conocido como 'anticuerpos ampliamente neutralizantes', con células CAR convertibles para atacar con éxito el reservorio", señala.

James Knighton, CEO y cofundador de Xyphos, donde se inventó el 'convertibleCAR', está de acuerdo. "Los resultados generados a través de este proyecto proporcionan una validación notable de la tecnología y ofrecen el potencial de cambiar la forma en que se trata la enfermedad hoy en día".

Las células CAR-T convencionales han demostrado ser notablemente exitosas en inducir la remisión de los cánceres de sangre, pero contra la infección por VIH, no son perfectas. "Algunas deficiencias de CAR-T convencional --explica Eytan Herzig, científico en el laboratorio de Greene y primer autor del estudio--, es que están diseñadas para atacar una sola molécula en las células cancerosas, y que no pueden controlarse una vez inyectadas en el cuerpo de un paciente".

El VIH cambia de forma rápido que se sabe que evade todas las formas de terapia con un solo medicamento. Una persona infectada alberga una gran cantidad de formas diferentes. No habría éxito a largo plazo con una célula CAR-T que portara un solo anticuerpo como arma contra el VIH.

Los científicos de Xyphos superaron muchas de estas deficiencias al separar el anticuerpo dirigido de la célula citotóxica asesina. "Diseñamos la célula 'convertibleCAR' para que la célula T expresara en su superficie una proteína receptora humana llamada NKG2D que había sido modificada mínimamente", apunta David W. Martin, director científico de Xyphos.

Ese receptor NKG2D modificado puede convertir la célula T en un potente asesino, pero solo cuando está unido a su compañero. Su compañero es una proteína llamada MIC-A, que los científicos de Xyphos recortaron y modificaron para que se uniera exclusivamente al receptor NKG2D modificado en la célula 'convertibleCAR'. Luego, lo fusionaron con la base del anticuerpo dirigido, creando lo que llaman un 'MicAbody', que se une estrecha y exclusivamente a la celda convertibleCAR.

"Un 'MicAbody' es una solución elegante y mucho más fácil de crear y producir en masa que una célula CAR-T completamente nueva", continúa Martin. En lugar de necesitar una célula CAR diferente para cada objetivo, los científicos pueden administrar una sola célula 'convertibleCAR y' combinarla con los 'MicAbodies' de su elección.

En sus continuos esfuerzos para abordar el reservorio de VIH latente, Herzig y Greene habían estado probando anticuerpos anti-VIH llamados "anticuerpos ampliamente neutralizantes" o bNAbs, en lenguaje de laboratorio.

Los bNAbs por sí solos no son suficientes para matar las células infectadas por el VIH. Necesitan células T asesinas, y el problema en pacientes infectados con VIH es que sus células T asesinas están agotadas, o que el reservorio latente contiene virus que son resistentes a estas células.

Herzig y Greene razonaron que al combinar bNAbs y células convertibles CAR, podrían obtener el poder de matar que necesitaban. Colaboraron con científicos de Xyphos para crear 'MicAbodies' a partir de bNAbs, y realizaron pruebas de células convertibles CAR combinadas con Mic-bNAbs en varios ensayos de laboratorio.

Herzig probó estas combinaciones en varios tipos de células T CD4, las dianas naturales del VIH, infectadas en el laboratorio con varias cepas de VIH.

Los resultados fueron notables: las células 'convertibleCAR' combinadas con Mic-bNAbs mataron específicamente a las células T CD4 infectadas, pero no a las células no infectadas. Solo mataron las células infectadas cuando se combinaron con Mic-bNAbs, y no cuando se agregaron solas o combinadas con MicAbodies no dirigidos al VIH.

Mataron las células T CD4 infectadas en el laboratorio con una variedad de cepas de virus. Y cuando se combina con un Mic-bNAb y un MicAbody dirigido a las células cancerosas, las células convertibles CAR podrían matar eficazmente tanto las células cancerosas como las células infectadas por el VIH mezcladas en el mismo cultivo.

En otras palabras, convertibleCAR estaba demostrando exactamente la versatilidad y especificidad para la que había sido diseñado.

Finalmente, Herzig y Greene probaron si la plataforma 'convertibleCAR/Mic-bNAb' podría atacar el reservorio latente presente en la sangre de las personas infectadas con VIH en TAR. Dentro de las 48 horas posteriores a la exposición, más de la mitad de las células activadas que expresan el VIH habían sido eliminadas.

"Esta plataforma es una gran promesa", concluye Greene, aunque admite que quedan muchos obstáculos antes de que esta tecnología pueda ingresar a la clínica.

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