MADRID, 4 Dic. (EUROPA PRESS) -
Los investigadores han desarrollado el primer mapa completo sobre las enzimas para permitir a los científicos que trabajan en este campo que se espera que tenga un impacto importante en el tratamiento del cáncer. El mapa, disponible públicamente en línea, ayudará a los investigadores a diseñar moléculas que se dirijan a quinasas específicas para su destrucción. Tales moléculas podrían servir como plantillas para medicamentos más efectivos que muchas de las terapias dirigidas contra el cáncer de la actualidad.
Para los científicos que esperan aprovechar una nueva y poderosa técnica para demoler las enzimas celulares conocidas como quinasas, las opciones pueden ser un poco abrumadoras. Unas 514 proteínas quinasas diferentes trabajan en las células humanas, lo que representa el 2,5% de todo el genoma humano. Saber cuál de estos se puede descomponer y qué moléculas de fármaco pueden hacerlo mejor, puede acelerar el desarrollo de terapias dirigidas a las quinasas en el cáncer y otras enfermedades.
En un nuevo artículo publicado en la revista 'Cell', los investigadores del Instituto de Cáncer Dana-Farber proporcionan una guía de aproximadamente 200 de estas quinasas. Las quinasas, que desempeñan un papel clave en el ajuste de la actividad de las proteínas celulares, son los principales objetivos de los medicamentos contra el cáncer porque, en una forma anormal, pueden impulsar la proliferación de células tumorales.
Las moléculas de fármaco dirigidas se adhieren a estas quinasas y evitan que actúen, lo que ralentiza el crecimiento de las células tumorales o las hace morir. A menudo, sin embargo, las células tumorales logran superar esa dificultad y reanudar su crecimiento, volviéndose resistentes a los medicamentos que alguna vez fueron efectivos contra ellas.
Para superar ese problema, y atacar a las quinasas que han eludido los fármacos dirigidos estándar, los científicos han desarrollado técnicas que, en lugar de simplemente unirse a las quinasas problemáticas, las destruyen.
La técnica, conocida como degradación de proteínas dirigida (TPD), aprovecha la maquinaria interna de la célula para degradar y eliminar las proteínas gastadas o caducadas. Utiliza moléculas especialmente fabricadas, llamadas degradadores, como minúsculos dispositivos de acoplamiento. Un lado del degradador se une a una quinasa específica y el otro lado se une a una enzima conocida como ubiquitina ligasa E3. La ligasa marca la quinasa con la proteína ubiquitina, que atrae al proteasoma, una estructura que descompone y elimina la quinasa.
Las ventajas de la TPD sobre las terapias dirigidas estándar son múltiples, dice el autor principal del estudio, Eric Fischer, de Dana-Farber. "Los degradadores reprograman la maquinaria de degradación de proteínas de la célula --comenta--. Básicamente secuestran el sistema de eliminación de desechos para degradar deliberadamente una proteína objetivo. Abren un espacio terapéutico completamente diferente: no tiene que depender de un inhibidor que se une a un sitio activo de la proteína entera".
Si bien la TPD ha demostrado ser muy prometedora como terapia contra el cáncer, quedan muchas preguntas sobre cómo construir los degradadores más efectivos y qué quinasas son las más susceptibles a ellos. "Debido a que este es un campo nuevo, hay una variedad de hipótesis sobre por qué un degradador es más efectivo que otro --reconoce Fischer--. Al crear un conjunto de datos completo, podemos comenzar a extraer algunos de los principios mediante los cuales funcionan los degradadores y optimizar su desarrollo".
Para crear el conjunto de datos, Fischer y sus colegas crearon una gran biblioteca de degradadores, cada uno capaz de unirse a muchas quinasas diferentes. Trataron un panel de líneas celulares que expresaban casi 500 proteína quinasas y usaron espectrometría de masas para ver qué quinasas estaban degradadas. Identificaron alrededor de 200 que estaban muy degradados y colocaron sus hallazgos en una base de datos en línea de búsqueda para investigadores.
"Un investigador interesado en una quinasa en particular como un objetivo potencial para la terapia de degradación necesita saber, en primer lugar, si puede ser el objetivo de un degradador y, en segundo lugar, qué tipo de degradador es probable que funcione mejor --afirma Fischer--. Pueden usar nuestra base de datos para averiguar si la quinasa es degradable y qué moléculas pueden lograrlo. Les da a los investigadores una ventaja en el desarrollo de sus propias moléculas".
El estudio ofrece dos lecciones que estos investigadores pueden encontrar contradictorias. Primero, algunos habían especulado que los degradadores más efectivos serían aquellos que tuvieran la mayor afinidad, los que se unieran más estrechamente, a una quinasa. Ese resultó no ser el caso.
"El conjunto de datos muestra que el aglutinante de mayor afinidad no suele ser el mejor andamio para un degradador, otros factores también importan", dice Fischer. Otras teorías sostenían que "se necesita una formación compleja muy fuerte entre la ligasa y la quinasa objetivo --continúa--. No encontramos evidencia de que ese sea el caso en general".
"Confiamos en que este trabajo no solo impulsará el descubrimiento y desarrollo de nuevos degradadores de quinasas, sino que también proporcionará un plan para evaluar la degradación dirigida en familias completas de genes para ampliar nuestra comprensión de la TPD en proteínas distintas de las quinasas" ,concluye.
