Publicado 19/11/2021 07:03CET

Los microscopios avanzados ayudan a los científicos a entender cómo las células descomponen las proteínas

Archivo - Imagen de microscopia de cúmulos de proteínas beta-amiloide en muestras 'in vitro'
Archivo - Imagen de microscopia de cúmulos de proteínas beta-amiloide en muestras 'in vitro' - IRB BARCELONA / BERNAT SERRA-VIDAL - Archivo

MADRID, 19 Nov. (EUROPA PRESS) -

Investigadores de la Universidad de Chicago, en Estados Unidos, han usado microscopios electrónicos avanzados para profundizar en el proceso de degradación de las proteínas, según publican en la revista 'Nature'.

Y a partir de ahí han descrito la estructura de una enzima clave que ayuda a mediar en la ubiquitinación en la levadura, parte de un proceso celular llamado la vía de la N-degradación que puede ser responsable de determinar la tasa de degradación de hasta el 80% de las proteínas equivalentes en los seres humanos.

Las proteínas son los componentes básicos de todos los seres vivos. Se investiga mucho sobre cómo se fabrican estas proteínas y qué hacen, desde las enzimas que llevan a cabo reacciones químicas hasta los mensajeros que transmiten señales entre las células. En 2004, Aaron Ciechanover, Avram Hershko e Irwin Rose ganaron el Premio Nobel de Química por un proceso diferente pero igual de importante de la maquinaria proteica: cómo los organismos descomponen las proteínas cuando han terminado de hacer su trabajo.

La degradación de las proteínas es un proceso cuidadosamente orquestado. Las proteínas se marcan para su eliminación con una etiqueta molecular llamada ubiquitina, y luego se introducen en los proteasomas, una especie de trituradora de papel celular que trocea las proteínas en pequeños pedazos. Este proceso de ubiquitinación, o etiquetado de proteínas con ubiquitina, interviene en una amplia gama de procesos celulares, como la división celular, la reparación del ADN y las respuestas inmunitarias.

Los fallos en esta vía pueden provocar la acumulación de proteínas dañadas o mal plegadas, lo que subyace en el proceso de envejecimiento, la neurodegeneración y algunos trastornos autosómicos recesivos raros, por lo que entenderla mejor ofrece la oportunidad de desarrollar tratamientos.

El doctor Minglei Zhao, profesor adjunto de Bioquímica y Biología Molecular, y sus colegas estudiaron una ligasa E3 -un tipo de enzima que ayuda a unir moléculas más grandes- llamada Ubr1. En la levadura del pan, Ubr1 ayuda a iniciar el proceso de ubiquitinación, ya que une la ubiquitina a las proteínas y la alarga en una cadena de moléculas conocida como polímero.

Los polímeros, que se conocen más comúnmente como los bloques de construcción de materiales sintéticos como los plásticos, también se producen de forma natural cuando las moléculas grandes (en este caso la ubiquitina) se conectan en subunidades repetitivas.

"Hasta este estudio, no sabíamos mucho sobre cómo se forman estructuralmente los polímeros de ubiquitina --señala Zhao--. Ahora empezamos a hacernos una idea de cómo se instala primero en el sustrato proteico, y luego cómo se forman los polímeros de manera específica de enlace. Esto es un hito en cuanto a la comprensión de la poliubiquitinación a un nivel casi atómico", resalta.

En este estudio, Zhao y su equipo utilizaron algunas técnicas de biología química para imitar los pasos iniciales del proceso de unión de la ubiquitina a las proteínas. A continuación, emplearon otra innovación ganadora del Premio Nobel llamada criomicrografía electrónica (crio-EM) para capturar el proceso.

La crio-EM consiste en congelar soluciones de proteínas y utilizar un potente microscopio electrónico para obtener imágenes de moléculas individuales o estructuras subcelulares. Hace unos 10 años, los avances en hardware y software produjeron microscopios y detectores que podían capturar imágenes moleculares con una resolución mucho mayor.

En 2017, Jacques Dubochet, Joachim Frank y Richard Henderson ganaron el Premio Nobel de Química por desarrollar técnicas de crio-EM, que permiten a los investigadores crear una instantánea que literalmente congela la acción "en vivo" de un proceso biológico.

El equipo de Zhao aprovechó una inversión de 10 millones de dólares de la División de Ciencias Biológicas en la Instalación de Microscopía Electrónica Avanzada para utilizar la crio-EM para estudiar la ubiquitinación con más detalle. Pudieron describir la estructura de varios complejos enzimáticos intermedios que intervienen en la vía, lo que ayudará a los investigadores que buscan formas de dirigir las proteínas con fármacos o intervenir en un proceso de degradación de proteínas que funcione mal.

"La crioelectrónica es apasionante porque, una vez procesados los datos, aparece una nueva estructura que nunca se había visto antes --comenta Zhao--. Ahora podemos utilizar lo que hemos aprendido y reutilizar las enzimas introduciendo pequeñas moléculas o mezclas de péptidos para degradar las proteínas que queramos".

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