Por qué a la inmunoterapia CAR-T se le resisten los tumores sólidos

Archivo - Radiografía cáncer de pulmón.
Archivo - Radiografía cáncer de pulmón. - UTAH778/ISTOCK - Archivo
Publicado: jueves, 30 mayo 2024 8:31

   MADRID, 30 May. (EDIZIONES) -

   La terapia CAR-T está creando una gran expectación por su capacidad de revolucionar la forma de tratar a los pacientes con cáncer. Sin embargo, todavía le queda un largo camino por recorrer y presenta muchas limitaciones. Entre los flancos que tiene pendientes estarían los tumores sólidos, donde es una terapia que no es efectiva, a pesar de sus buenos resultados en los cánceres de la sangre.

   ¿Esto por qué es así? Intentamos entenderlo con la ayuda del catedrático de Inmunología de la Universidad de Navarra, y director del Programa de Inmunología e Inmunoterapia del CIMA Universidad de Navarra Juan José Lasarte Sagastibelza, quien nos explica a Infosalus que la inmunoterapia “ha supuesto un cambio en el paradigma de los tratamientos de estos pacientes.

   Tradicionalmente, dice que las terapias que se utilizan frente al cáncer, como por ejemplo la quimioterapia o la radioterapia, van encaminadas a atacar a la célula tumoral directamente. “Sin embargo, la inmunoterapia tiene un enfoque distinto porque persigue la activación de nuestro mecanismo de defensa para que sea éste el que se encargue de atacar y de eliminar a las células tumorales”, indica, al tiempo que recuerda que, basados en este mismo fundamento, se están desarrollando nuevas estrategias de inmunoterapia con vacunas y con terapias celulares.

   “Entre estas últimas están las terapias CAR-T, en las que se extraen células de la sangre de los propios pacientes, y después de ser modificadas genéticamente en el laboratorio para que adquieran una actividad antitumoral potente, se re-infunden de nuevo al paciente. Este enfoque ha mostrado resultados muy ilusionantes en varios tipos de tumores; si bien, todavía quedan un porcentaje elevado de pacientes en los que estas inmunoterapias no son eficaces”, aclara el doctor Lasarte.

   Eva Muñoz Couselo es vocal de la Junta Directiva de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) y oncóloga médica del Hospital Universitario Vall D'Hebron de Barcelona. Nos explica que las terapias CAR-T representan “la innovación en Medicina”, y para algunos tumores suponen “un nuevo paradigma de tratamiento” y por tanto, en el control de la enfermedad, generando largos supervivientes en patologías donde antes no se podía.

   “Modifica algunas células sanguíneas genéticamente, los linfocitos T, para que su actividad vaya directa contra las células tumorales. Es una manera de que las células inmunitarias luchen contra el tumor, mediante una forma más dirigida, gracias a esta alteración en el laboratorio y sin hacer daño a las células sanas, que también conviven con las células tumorales en el organismo”, detalla.

   Básicamente Muñoz Couselo indica que las que se usan más frecuentemente son las terapias CAR- T autólogas, es decir, las células se extraen del propio paciente enfermo. “Tienen muy buenos resultados, pero también limitaciones, y se cree que en un futuro se podrían usar los linfocitos T de donantes sanos, y que no tienen un tumor, pero cuyas células sí nos servirían”, agrega.

CUÁLES SON SUS PRINCIPALES APLICACIONES

   Los ensayos clínicos permitieron la aprobación de las primeras terapias CAR-T en tumores hematológicos, como la leucemia linfoblástica aguda, en la que se encontraron resultados “sorprendentes”, con respuestas en el 80-90% de los pacientes, indica el especialista del CIMA Universidad de Navarra.

   Destaca igualmente que estas terapias han mostrado también resultados “muy positivos” en otras enfermedades hematológicas, como los linfomas B o el mieloma múltiple; no obstante, lamenta que los intentos de trasladar estas terapias CAR-T a otros tipos de tumores más prevalentes, a los que llamamos ‘tumores sólidos’, han sido menos satisfactorios, y salvo algunas excepciones, han mostrado un nivel de eficacia “muy discreto”, tal y como explicaremos más adelante.

   Eso sí, este experto resalta que, recientemente, se ha planteado un uso de las terapias CAR-T en otras patologías no tumorales como algunas enfermedades autoinmunes: “Se han realizado experimentos preliminares muy ilusionantes en pacientes con la enfermedad de Lupus, que no respondían a las terapias convencionales, y que han encontrado en las terapias CAR-T una esperanza”.

POR QUÉ SE LE SIGUEN RESISTIENDO LOS TUMORES SÓLIDOS

   Así, preguntamos al director del Programa de Inmunología e Inmunoterapia del CIMA Universidad de Navarra Juan José Lasarte Sagastibelza qué es un tumor sólido y por qué sigue siendo la asignatura pendiente para las terapias CAR-T: “Llamamos tumor sólido al que se origina en tejidos sólidos, como por ejemplo, el hígado, el páncreas, los pulmones, riñones, o el cerebro por ejemplo”.

   Explica en este sentido que entre las razones para que estas terapias tan prometedoras no funcionen en los tumores sólidos es que el microambiente tumoral de estos es “muy distinto” al de los tumores hemátológicos, que se originan en las células de la sangre. “De hecho, los cánceres sólidos tienen algunas barreras físicas, químicas y celulares muy importantes, que bloquean la acción de los linfocitos T antitumorales”, aprecia.

   Por un lado, señala que el tumor sólido presenta una matriz muy compleja, llena de fibra, que dificulta el tránsito de los linfocitos; y, por otro, apunta que el metabolismo disparado de la célula tumoral hace que ese microambiente presente una carencia de nutrientes necesarios para el crecimiento de los linfocitos CAR-T. “Además, este microambiente tumoral es un ambiente muy inmunosupresor, lleno de factores que bloquean la actividad de los linfocitos. El objetivo es comprender bien este entorno hostil de los tumores sólidos, para dotar a los CAR-T de herramientas para combatirlo”, añade.

    La oncóloga médica del Hospital Universitario Vall D'Hebron, por su parte, añade que el tumor sólido difiere mucho del hematológico, porque no expresa los antígenos tan específicos como el hematológico, “con lo cual identificarlos y hacer modificaciones genéticas de manera general para un tipo tumoral no es sencillo”. “También es cierto que los linfocitos T no atraviesan tan bien el tejido tumoral sólido como uno hematológico, que son células que se distribuyen y es más fácil llegar a ellas”, apostilla.

   A su vez, reconoce esta experta que, se sabe por el uso de otras inmunoterapias en los tumores sólidos, que las células inmunitarias presentan a veces agotamiento, lo que hace que o pierdan su función, o bien no reconozcan de manera tan específica el tumor, lo cual dificulta ese reconocimiento del tumor, aunque haya linfocitos T con un antígeno.

EN QUÉ TUMORES SÓLIDOS SE ESTÁ MÁS CERCA

   Por otro lado, cuestionamos a Muñoz Couselo, vocal de la Junta Directiva de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), sobre cuáles son los tumores sólidos sobre los que las terapias CAR-T están más cerca de funcionar, y señala sobre todo al cáncer de mama, focalizado en ‘HER 2 positivo’, “un tumor poco frecuente dentro del cáncer de mama, pero muy agresivo, y en combinación con agentes inhibidores de PD-1”.

   Sostiene esta experta que también se han visto en el mesotelioma, en los tumores cabeza y de cuello, así como en algún tipo de tumor gastrointestinal que expresan alguna proteína concreta.“Es verdad que en los tumores sólidos dentro de su biología hay variaciones porque tienen un crecimiento más rápido que en las células hematológicas; y otro escollo es el microambiente tumoral, que hace que el sistema inmunológico a veces no reconozca este tumor y esto lleve a un agotamiento de células inmunológicas y haga que esto sea un escollo para la introducción del CAR-T”, agrega.

   “Todos somos optimistas”, y según reconoce, “muy posiblemente” los CAR-T vayan en combinación con otros agentes que han demostrado ser muy eficaces en tumores sólidos, como los agentes anti PD-1 por ejemplo antes citados, y que, taly como destaca, “han supuesto la gran revolución en las terapias inmunoterapia anti PD-1, con poca toxicidad”.

FALTA TODAVÍA MUCHO POR PERFECCIONAR

   Pero, efectivamente, tal y como señala el doctor Lasarte, las terapias CAR-T han mostrado resultados muy positivos en ciertos tipos de tumores hematológicos, pero no en todos: “Además, en un porcentaje de pacientes existen recaídas de la enfermedad. Se piensa que estas recaídas se deben en parte a que los linfocitos CAR-T no persisten mucho tiempo en el organismo. Las terapias CAR-T son terapias vivas que, al contrario que las terapias con fármacos convencionales, pueden crecer y ejercer su actividad antitumoral durante largo tiempo tras su re-infusión en el paciente”.

   Ahora bien, plantea este catedrático en Inmunología que, en muchos casos, las células CAR-T van muriendo tras su re-infusión en el paciente y finalmente desaparecen. “Es entonces cuando pueden aparecer las recaídas. Queda mucho por aprender para mejorar el diseño de estos CAR-T para conseguir que persistan en el organismo como lo hacen nuestros linfocitos naturales, que pueden protegernos de infecciones durante muchos años de nuestra vida”, aprecia el doctor.

    Es por ello por lo que resalta que en la actualidad hay muchas líneas de investigación abiertas para mejorar la funcionalidad de los CAR-T, para aumentar su persistencia, su capacidad de reconocer específicamente las células tumorales evitando toxicidades, así como a la hora de controlar los efectos adversos, y de reducir su precio, otra de sus grandes asignaturas pendientes.

QUE SE PAREZCAN MÁS A NUESTRAS CÉLULAS

   Los retos sobre las terapias CAR-T pasan por aumentar la eficacia en los tumores hematológicos en los que la terapia no está funcionando tan bien, así como extender esta técnica al tratamiento de los tumores sólidos, que suponen un 90% del total de tumores, así como en reducir su coste, a juicio del doctor Lasarte, del CIMA Universidad de Navarra. Otro reto es conseguir que estas terapias CAR-T se parezcan cada vez más a nuestros linfocitos naturales, de manera que consigamos que las células persistan en el organismo durante mucho tiempo y nos protejan de la aparición de recaídas.

   Por su parte, la especialista del Vall D'Hebron señala que uno de los principales retos a los que se enfrentan estas terapias CAR-T es que presentan una elevada morbilidad, sobre todo en pacientes con alta carga tumoral, en quienes se pueden generar complicaciones como la liberación del síndrome de citoquinas, así como alteraciones neurológicas o hematológicas prolongadas. “Esto requiere su manejo en centros muy especializados y con equipos multidisciplinares y con una amplia experiencia en estas complicaciones, y en las propias asociadas a la terapia CAR-T”, considera la miembro de SEOM.

   Menciona la doctora Couselo el coste y la complejidad de fabricación de las terapias, ya que se estima que cada tratamiento ronda por paciente los 300.000 euros; aunque hay instituciones académicas que las fabrican, es decir, que se hacen en el propio centro, y el presupuesto asciende entonces a unos 90-100.000 euros por paciente, y es que no hay que olvidar que las propias células se extraen del propio enfermo, para después ser modificadas en el laboratorio.

   Tal y como advierte esta doctora, otra de las limitaciones es la organización y la gestión de los centros que podrán tratar a estos pacientes, a pesar que desde 2018 en España se cuente con un plan nacional de nuevas terapias, entre las que se encuentra la CAR-T: “La idea es organizar de manera planificada, segura y equitativa la utilización de estos medicamentos en centros que cumplan determinados estándares de seguridad y de eficacia”.

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