Identifican nuevos objetivos para tratar los cánceres con una mutación de cáncer muy común

Publicado 20/08/2019 16:49:54CET
Red de interacción proteína-proteína entre las subunidades de los complejos remodelantes de cromatina BAF y su conexión a las regiones de cromatina que regulan.
Red de interacción proteína-proteína entre las subunidades de los complejos remodelantes de cromatina BAF y su conexión a las regiones de cromatina que regulan. - CEMM/BOBBY RAJESH MALHOTRA

MADRID, 20 Ago. (EUROPA PRESS) -

Más de una quinta parte de todos los cánceres humanos albergan mutaciones en uno de los miembros del complejo remodelante de cromatina 'BAF'. Ahora, investigadores del Centro de Investigación de Medicina de Moléculas del CeMM de la Academia Austriaca de Ciencias ha identificado nuevos enfoques para tratar los cánceres con mutaciones 'BAF'.

La cromatina organiza los aproximadamente dos metros de ADN presentes en el núcleo de cada célula humana, de manera que, dependiendo del tipo y estado de la célula, ciertos genes pueden ser activados y otros reprimidos. La unidad organizadora fundamental de la cromatina es el nucleosoma, que consiste en 146 pares de bases de ADN envueltas alrededor de un octámero de histonas.

Cuando una célula necesita adaptarse (por ejemplo, para responder a señales de desarrollo o ambientales o a daños en el ADN), necesita alterar la accesibilidad de su ADN. Hacer exactamente esto es la función de los remodeladores de cromatina, enzimas que usan la energía del ATP para mover o desalojar nucleosomas.

Los complejos remodeladores de cromatina son diferentes en las células humanas: un complejo particularmente interesante es el complejo BAF. De hecho, no se trata de un solo complejo, sino de muchos diferentes. Hasta 15 posiciones complejas pueden ser ocupadas por proteínas codificadas de 29 genes diferentes, los combinatorios suman más de 10.000 complejos diferentes teóricamente posibles.

Lo que hace que el complejo 'BAF' sea tan relevante para la enfermedad son las mutaciones que se encuentran en los genes del complejo 'BAF' en aproximadamente uno de cada cinco cánceres humanos. Actualmente, solo hay una comprensión limitada de cómo estas mutaciones contribuyen al desarrollo del cáncer. Tampoco hay terapias para curar específicamente los cánceres mutantes 'BAF'. Encontrar tales terapias es un reto, porque típicamente las mutaciones genéticas son llamadas mutaciones de pérdida de función. Esto resulta en células cancerosas que carecen de una proteína específica de la subunidad 'BAF', y es difícil desarrollar un medicamento contra algo que no está allí.

Para encontrar formas de atacar las células mutantes 'BAF', los investigadores primero generaron un modelo celular relevante. Por lo tanto, estableció un panel de 22 líneas celulares isogénicas que diferían solo en que cada una carecía de una subunidad 'BAF' diferente. En estas células, primero caracterizó las consecuencias de la pérdida de una sola subunidad sobre la composición compleja, la accesibilidad de la cromatina y la transcripción.

"Identificamos configuraciones preferenciales del complejo 'BAF', que pueden ser alteradas cuando se pierden subunidades individuales. Además, existe una intensa interacción entre estas subunidades, de manera que, dependiendo del gen perdido, se incorporan otras subunidades de BAF con mayor o menor frecuencia", explica Sandra Schick, autora principal del estudio, que se ha publicado en la revista 'Nature Genetics'.

Estos datos indican que aunque la mutación original resulta en la pérdida de una subunidad de 'BAF', las propiedades promotoras del cáncer podrían ser conferidas por las funciones de los complejos 'BAF' restantes. Y tales funciones podrían ser nuevamente vulnerables a los medicamentos.

Para comprobar si es cierto que los cánceres con mutaciones 'BAF' se vuelven adictos a la función de los complejos restantes, el equipo procedió a agotar sistemáticamente a un segundo miembro de los complejos 'BAF' en estas células que ya habían perdido una subunidad. A partir de este gran conjunto de datos, se centraron en tres nuevas letalidades sintéticas intracomplejas, 'SMARCA4-ARID2', 'SMARCA4-ACTB' y 'SMARCC1-SMARCC2'.

Los amplios datos sistemáticos sobre la proteómica de interacción, la accesibilidad de la cromatina y los cambios en la transcripción ayudaron a explicar el mecanismo molecular de estas interacciones sintéticas. "Pero aún más importante para nosotros fue demostrar que estos nuevos objetivos se mantienen en las líneas celulares relevantes del cáncer más allá de nuestro sistema de modelos celulares. El par 'SMARCC1-SMARCC2' fue particularmente fuerte y conservado, y pudimos demostrar que las líneas celulares con niveles bajos de 'SMARCC1' son extremadamente sensibles a la pérdida de SMARCC2", concluyen los autores.

Para leer más