MADRID 26 Mar. (EUROPA PRESS) -
Pocas moléculas son más interesantes que el ADN, exceptuando, por supuesto, el ARN. Después de dos décadas de investigación, esta 'otra macromolécula' ya no se considera un simple mensajero entre el ADN y la maquinaria sintetizadora de proteínas; ahora sabemos que el ARN también regula la expresión génica, y se asocia con proteínas para formar complejos de ribonucleoproteína (RNP) catalizadores. Uno de esos RNP es la telomerasa, una enzima que mantiene la integridad de los cromosomas.
En una nueva investigación, publicada en 'Nature', un equipo de investigadores del Instituto Stowers de Investigación Médica, han descrito cómo el TER1 del ARN, un componente de la telomerasa, se esculpe para favorecer la interacción con la proteína a la que se une: dos proteínas en forma de anillo se deslizan de forma secuencial hacia el TER1 del ARN sin procesar, y lo mantienen mientras llega al tamaño óptimo. Este proceso es esencial: sin él, el TER1 no podría unirse a la proteína para formar RNP de telomerasa activa. El hallazgo no sólo profundiza en nuestra comprensión de la bioquímica del ARN, sino que también sugiere nuevos enfoques farmacéuticos para tratar el cáncer y las enfermedades relacionadas con el envejecimiento.
"Las células cancerosas son extremadamente dependientes de la telomerasa", explica el investigador de Stowers, el doctor Peter Baumann, autor principal del estudio, quien añade que "los fármacos inhibidores de la telomerasa podrían ser una nueva clase de agentes quimioterapéuticos contra el cáncer, con muchos menos efectos secundarios que los fármacos en uso". En la actualidad, las empresas biotecnológicas y farmacéuticas están buscando activamente inhibidores de la telomerasa clínicamente útiles.
La mayoría de las hebras de ARN pasan por procesos de corte y empalme, de forma análoga a la edición de una película. El complejo que realiza este proceso es el spliceosome (empalmosoma), que generalmente se posa en una cadena de ARN, hace dos cortes, y luego pega los nuevos extremos. Sin embargo, en un estudio publicado en 'Nature' en 2008, el grupo de Baumann informó de un hallazgo sorprendente: "hemos demostrado que el spliceosome procesa el TER1; pero, en lugar de cortar dos veces y pegar, hace un solo corte, y se detiene".
Para determinar lo que evitó que el spliceosome hiciera un segundo corte, el grupo de Baumann analizó el TER1 del ARN de la levadura Schizosaccharomyces pombe; observando que dos complejos de proteínas, llamadas Sm y Lsm, se pegaban al TER1 del ARN de una manera mutuamente excluyente. Curiosamente, la unión de Lsm y el TER1 del ARN, mostró una actividad de la telomerasa más eficiente, dando a entender que el anillo de Sm se desliza primero.
Para un segundo análisis, los investigadores contaron con la ayuda del doctor Marco Blanchette, un experto en el empalme de ARN. Así, el equipo confirmó que, efectivamente, la Sm se une al TER1 inmaduro, lo que provoca que el spliceosome de entrada corte lo que encuentra 'a su derecha'. Una vez que se realiza el corte, la Sm parece promover la formación de un 'tope' protector de tri-metilado, hacia el extremo 'izquierdo' de la transcripción de TER1, estabilizándolo. En ese momento, el anillo de Sm resbala y es reemplazado por la Lsm, facilitando así la unión de la pareja catalítica de la proteína de TER1.
Determinar la función de las proteínas Sm y Lsm contribuye en gran medida a la Biología del ARN, afirma Wen Tang, del laboratorio de Baumann, quien explica que "en este momento, aun no sabemos si Sm y Lsm participan en el procesamiento de la telomerasa en las células humanas".
Comprender cómo funciona la telomerasa en las células humanas es de vital importancia, debido a su conexión con enfermedades aparentemente no relacionadas. Además de que las células cancerosas dependan de su actividad, las mutaciones que inactivan la telomerasa se producen en una enfermedad degenerativa llamada disqueratosis congénita, en la que los pacientes muestran signos de envejecimiento prematuro en algunos órganos.
La biogénesis de TER1 tiene un gran potencial terapéutico, y este nuevo trabajo se suma a la apreciación de los científicos de la complejidad del ARN. "Nuestra investigación llena los espacios en blanco entre la transcripción del TER1 del ARN y la formación de un complejo de telomerasa activo", concluye Baumann.
