MADRID, 30 Jun. (EUROPA PRESS) -
Un equipo liderado por científicos del Instituto de Investigación Scripps (TSRI, en sus siglas en inglés), en La Jolla, California, Estados Unidos, ha identificado una familia de pequeñas moléculas de ARN que funcionan como poderosos reguladores de la respuesta inmune en los mamíferos. Los ratones que carecen de estas moléculas de ARN pierden su capacidad normal de lucha contra la infección, mientras que los que producen demasiado desarrollan un síndrome autoinmune fatal.
"Este descubrimiento nos da una visión en la regulación inmune que podría ser muy útil en una variedad de aplicaciones médicas, desde las vacunas virales a los tratamientos para las enfermedades autoinmunes", explció Changchun Xiao, profesor asistente en el Departamento de Inmunología y Ciencia Microbiana de TSRI e investigador senior de estudio, que se publica en la edición de este domingo de la revista 'Nature Immunology'.
El hallazgo se refiere a una interacción clave entre las células T y B, los ejércitos de linfocitos afines que forman la mayor parte del sistema inmune adaptativo de los mamíferos. Los linfocitos B, que producen anticuerpos, por lo general se encuentran a la espera de los agentes patógenos en zonas especiales llamadas folículos dentro de los ganglios linfáticos y el bazo, pero para empezar a proliferar normalmente y bombear anticuerpos para combatir una infección, las células B tienen que ser asistidas, en efecto, por las células T conocidas como células T "ayudantes foliculares" (células TFH).
"Las células TFH tienen que migrar en los folículos de células B y físicamente entrar en contacto con las células B con el fin de proporcionarles ayuda", concretó Xiao. "Sin embargo, no se han entendido bien hasta ahora las vías moleculares que controlan la diferenciación de las células TFH y la migración", añade este investigador.
En 2009, otros investigadores propusieron que este crucial proceso requiere la supresión de la familia de moléculas de ARN miR-17 - 92, algunas de las miles de moléculas de ARN cortas (a menudo conocidas como micro-ARN, MIR, o miRNAs) que se realizan por las células de mamíferos y están destinadas a hacer su trabajo mientras se forman en ARN.
Típicamente, un miARN funciona dentro de la célula como un regulador básico o "regulador de intensidad" para la actividad de decenas de cientos de genes, al unirse a las transcripciones de los genes y ralentizar su traducción en proteínas.
Xiao, que había estado estudiando el miR-17 - 92 desde 2005, decidió examinar su papel en la diferenciación TFH, por lo que su equipo comenzó la medición de los niveles de estos miRNAs en jóvenes "ingenuas" células T y células TFH que estas células T crearon después de la exposición a antígenos extraños.
Para sorpresa de los investigadores, las miR-17 - 92 mostraron el patrón opuesto de las expresión esperada: sus niveles saltaron como cuando las células T vírgenes comienzan a diferenciarse en células TFH, pero volvieron a caer en el momento en que el proceso había terminado. El hallazgo sugiere que, lejos de actuar como un freno en la diferenciación TFH, miR-17 - 92 trabajan como facilitadoras del proceso.
Para confirmar sus sospechas, los miembros del equipo desarrollaron líneas de ratones mutantes en los que algunos o todas las miR-17 - 92 miRNAs fueron eliminadas de las células T. Estas miR-17 - 92 células T deficientes resultaron ser mucho menos capaces de diferenciarse en células TFH.
Como resultado, los folículo-vivienda de células B que dependen de la asistencia TFH también perdieron gran parte de su capacidad para responder a un desafío inmunológico. "Estos ratones mutantes mostraron una respuesta de anticuerpos deficientes a una proteína inmunoestimulante estándar", dijo Seung Goo Kang, investigador asociado postdoctoral en el laboratorio de Xiao, que fue el principal autor del estudio.
Colaboradores de científicos dirigidos por John Teijaro, investigador asociado en el laboratorio de Michael Oldstone y profesor en el Departamento de Inmunología y Ciencias Microbianas de TSRI, demostraron además que estos ratones transgénicos, a diferencia de los ratones de laboratorio ordinarios, no podían borrar una infección crónica por el virus que se utiliza como un estándar de desafío en los experimentos inmunológicos.
Por el contrario, cuando el equipo cultivaron ratones transgénicos cuyas células T produjeron de cuatro a seis veces la cantidad normal de miR-17 - 9s, estas células T se diferenciaron en células TFH espontáneamente sin una inoculación de estimulantes del sistema inmune.
Estos ratones desarrollaron respuestas de anticuerpos a sus propios tejidos y murieron jóvenes, con inflamación del bazo y de los ganglios linfáticos. "La acumulación de autoanticuerpos también se observa en el lupus y otras enfermedades autoinmunes en los humanos", dijo Wen-Hsien Liu, otro investigador asociado postdoctoral en el laboratorio de Xiao y coprimer autor del artículo.
El equipo fue capaz de localizar un gen diana clave de miR-17 - 92, que los miRNAs suprimen para permitir la diferenciación en células TFH. El gen específico es Phlpp2, un inhibidor de la señalización recientemente descubierto. "La reducción de niveles de proteína de Phlpp2 en nuestras noqueadas miR-17 - 92 en células T restauró gran parte de su capacidad de convertirse en células TFH", dijo Kang.
"Phlpp2 es un objetivo importante, pero creemos que hay otros también, y ahora estamos en busca de ellos," dijo Xiao, quien planea junto a sus colegas investigar métodos para la manipulación de miR-17 - 92 y sus vías relacionadas con células TFH, con el fin de reforzar las respuestas de anticuerpos, por ejemplo a las vacunas, o, alternativamente, disminuir las producciones de autoanticuerpos en las personas con enfermedades autoinmunes.
