MADRID, 8 Ene. (EUROPA PRESS) -
Investigadores de Johns Hopkins Medicine y la Universidad de Lausana en Suiza han identificado, en un estudio realizado en ratones y publicado en la revista 'Science Translational Medicine', un vínculo entre la enfermedad intestinal y la lesión cerebral en prematuros.
La enterocolitis necrotizante (ECN), una afección inflamatoria potencialmente letal que destruye el revestimiento intestinal de un bebé prematuro, suele estar relacionada con el desarrollo de una lesión cerebral grave en los bebés que sobreviven. Sin embargo, los medios por los cuales el intestino enfermo "comunica" su devastación al cerebro del recién nacido han sido hasta ahora desconocidos.
No obstante, en el nuevo trabajo se ha encontrado que una célula del sistema inmunológico es capaz de viajar desde el intestino hasta el cerebro y atacar a las células, en lugar de protegerlas como lo hace normalmente.
En un estudio con ratones de 2018, se observó que los animales con NEC producen una proteína llamada receptor 4 tipo toll (TLR4) que se une a las bacterias en el intestino y precipita la destrucción intestinal. También determinaron que el TLR4 activa simultáneamente las células inmunes en el cerebro, conocidas como microglía, lo que provoca la pérdida de materia blanca, lesiones cerebrales y una función cognitiva disminuida.
Para este último estudio, los investigadores pensaron que los linfocitos T CD4 +, células del sistema inmunológico también conocidas como células T auxiliares, podrían ser el vínculo. Las células T CD4 + reciben su apodo de "ayudantes" porque ayudan a otro tipo de célula inmunitaria llamada linfocito B (o célula B) a responder a las proteínas de superficie (antígenos) en células infectadas por invasores extraños como bacterias o virus.
Activadas por las células T CD4 +, las células B inmaduras se convierten en células plasmáticas que producen anticuerpos para marcar las células infectadas para su eliminación del cuerpo o células de memoria que "recuerdan" la bioquímica del antígeno para una respuesta más rápida a futuras invasiones.
Además, los linfocitos T CD4 + también envían al área mensajeros químicos que traen otro tipo de linfocito T, conocido como linfocito T asesino, para que se puedan eliminar las células infectadas. Sin embargo, si esta actividad ocurre en el lugar equivocado, o en el momento equivocado, las señales pueden dirigir inadvertidamente a las células T asesinas para que ataquen a las células sanas.
"Al comparar los cerebros de los bebés con ECN con los de los bebés que murieron por otras causas, sabíamos que los primeros tenían acumulaciones de células T CD4 + y mostraban una mayor actividad microglial. Sospechamos que estas células T provenían de las regiones del intestino inflamadas por NEC y nos propusimos probarlo usando ratones neonatales como modelo de lo que sucede en los bebés humanos", han argumentado los investigadores.
En el primero de una serie de experimentos, los investigadores indujeron NEC en ratones bebés y luego examinaron sus cerebros. Como era de esperar, los tejidos mostraron un aumento significativo en las células T CD4 +, así como niveles más altos de una proteína asociada con una mayor actividad microglial.
BARRERA HEMATOENCEFÁLICA DEBILITADA
Además, en una prueba de seguimiento, los investigadores demostraron que los ratones con NEC tenían una barrera hematoencefálica debilitada, la pared biológica que normalmente evita que las bacterias, los virus y otros materiales peligrosos que circulan por el torrente sanguíneo lleguen al sistema nervioso central.
A continuación, los investigadores determinaron que la acumulación de células T CD4 + era la causa de la lesión cerebral observada con NEC. Para ello, primero bloquearon biológicamente el movimiento de las células T auxiliares hacia el cerebro y, posteriormente, neutralizaron las células T uniéndolas a un anticuerpo especialmente diseñado. En ambos casos, la actividad microglial se redujo y se conservó la sustancia blanca en el cerebro.
Para definir aún más el papel de las células T CD4 + en la lesión cerebral, los investigadores recolectaron células T de los cerebros de ratones con NEC y las inyectaron en los cerebros de ratones criados para que carecieran de linfocitos T y B.
En comparación con los ratones de control que no recibieron ninguna célula T, los ratones que sí recibieron los linfocitos tenían niveles más altos de señales químicas que atraen a las células T asesinas. Los investigadores también observaron la activación de la microglía, la inflamación del cerebro y la pérdida de materia blanca, todos ellos marcadores de lesión cerebral.
A continuación, los investigadores buscaron definir mejor cómo las células T CD4 + acumuladas estaban destruyendo una grasa llamada mielina que cubre y protege las neuronas en el cerebro y facilita la comunicación entre ellas. Para hacer esto, utilizaron organoides, células cerebrales de ratón cultivadas en el laboratorio para simular todo el cerebro. Se agregaron células T CD4 + derivadas del cerebro de ratones con NEC a estos "mini-cerebros" de laboratorio y luego se examinaron durante varias semanas.
Así, encontraron que una señal química específica de las células T, una citocina (proteína inflamatoria) conocida como interferón-gamma (IFN-gamma), aumentaba en los organoides a medida que disminuía la cantidad de mielina. Esta actividad no se observó en los organoides que recibieron células T CD4 + de ratones sin NEC.
Después de agregar IFN-gamma solo a los organoides, los investigadores vieron los mismos niveles aumentados de inflamación y reducción de mielina que habían visto en ratones con NEC. Cuando agregaron un anticuerpo neutralizante de IFN-gamma, la producción de citocinas se redujo significativamente, la inflamación se redujo y la sustancia blanca se restauró parcialmente. Los investigadores concluyeron que el IFN-gamma dirige el proceso que conduce a la lesión cerebral relacionada con la ECN.
Asimismo, los investigadores investigaron si las células T CD4 + podrían migrar del intestino al cerebro de ratones con NEC. Para ello, obtuvieron células T CD4 + de los intestinos de ratones lactantes con y sin ECN. Ambos tipos de células se inyectaron en el cerebro de ratones lactantes en dos grupos: un conjunto que podía producir la proteína Rag1 y otro que no.
Los ratones deficientes en Rag1 que recibieron células T auxiliares derivadas del intestino de ratones con NEC mostraron las mismas características de lesión cerebral observadas en los experimentos anteriores. No obstante, las células T de ambos ratones con y sin NEC no causaron daño cerebral en ratones con Rag1, ni las células T de ratones sin NEC en ratones deficientes en Rag1. Esto mostró que las células T auxiliares derivadas del intestino de ratones con ECN eran las únicas que podían causar daño cerebral.
En una segunda prueba, se inyectaron células T derivadas del intestino de ratones con y sin NEC en el peritoneo, la membrana que recubre la cavidad abdominal, de ratones con deficiencia de Rag1. Solo las células T intestinales de ratones con NEC provocaron una lesión cerebral.
Este hallazgo se confirmó mediante la secuenciación genética de las mismas porciones de linfocitos T derivados del cerebro y del intestino de ratones con y sin ECN. Las secuencias de las células T colaboradoras de los ratones con NEC, en promedio, fueron genéticamente similares en un 25 por ciento, mientras que las de los ratones sin NEC solo se parecieron en un por ciento.
En un experimento final, los investigadores bloquearon el IFN-gamma solo, observando una protección significativa contra el desarrollo de daño cerebral en ratones con ECN grave. Esto sugiere, dicen los investigadores, un enfoque terapéutico que podría beneficiar a los bebés prematuros con la enfermedad.
