MADRID 13 Jul. (EUROPA PRESS) -
Un tipo de arsénico denominado trióxido de arsénico, que ha sido utilizado durante más de 10 años contra la leucemia promielocítica aguda, podría ser útil en el tratamiento de otros tipos de cáncer, según un trabajo realizado por investigadores de la Universidad de Stanford, que se publica este lunes 'on line' en 'Proceedings of the National Academy of Sciences'.
Así, combinar arsénico con otras terapias podría ofrecer a los médicos la posibilidad de realizar una aproximación de doble vertiente a las formas más duras de las enfermedades causadas por un mal funcionamiento de una importante cadena de señalización celular denominada vía de Hedgehog.
Las autoridades del medicamento de Estados Unidos (FDA, en inglés) habían aprobado ya el trióxido de arsénico para su uso en humanos, lo que podría facilitar el camino para realizar nuevos ensayos sobre esta aproximación.
"Muchas farmacéuticas están desarrollando fármacos contra el cáncer para inhibir la vía de Hedgehog", según explica el autor más prestigioso de este estudio, el profesor de Biología del Desarrollo Philip Beachy, quien ha identificado recientemente un compuesto antifúngico usada en humanos, el itraconazol, como inhibidor de la vía de Hedgehog.
"Sin embargo --apunta--, estos compuestos están dirigidos contra un componente de la vía que puede mutar en los pacientes, convirtiéndolos en resistentes a la terapia. El arsénico bloquea en un punto diferente de la cadena de señalización".
UN MECANISMO DIFERENTE AL DEL VENENO
El mecanismo de acción descrito por los investigadores en este trabajo es diferente al del arsénico como veneno, que se desencadena cuando niveles superiores de este compuesto atacan el sistema de producción de energía celular.
El equipo de Beachy estudió los efectos del trióxido de arsénico en células cultivadas de humano y ratón y en laboratorio, a ratones con un tumor cerebral conocido como meduloblastoma. Se sabe que la vía de Hedgehog está hiperactiva en éste y en otros tumores de la piel, el cerebro, la sangre y los músculos.
Descubrieron que niveles relativamente bajos del compuesto, equivalentes a aquellos aprobados para su uso en pacientes con leucemia promielocítica aguda, bloqueaban uno de los últimos pasos de la vía Hedgehog. Esto previene la expresión de un selecto grupo de genes de las células en respuesta a los mensajes externos. Debido a que sólo la cola final de la vía se ve afectada, una célula cancerígena tiene menos oportunidades de mutar y así eludir los efectos inhibidores del arsénico.
En contraste, otro inhibidor de la vía de Hedgehog, denominado ciclopamina, actúa cerca del final de la cadena de señalización. La ciclopamina, una molécula derivada de una planta e identificada como inhibidor de la vía de Hedgehog por Beachy en 1998, se agarra a una proteína que se encuentra en la superficie de la célula, denominada 'smoothened' (smo), y bloquea su habilidad para transmitir señales de Hedgehog a células.
Varios fármacos que imitan la acción de la ciclopamina están siendo desarrollados en la actualidad para uso humano. Sin embargo, la habilidad de estos medicamentos para interrumpir la vía de Hedgehog antes de que sea mermada por mutaciones en la proteína smo que permite la cadena sortear este tratamiento inicial.
Beachy y el principal autor de este trabajo, Jynho Kim, quien trabaja en el laboratorio de Beachy, quisieron averiguar si era posible y cómo el arsénico trabajaba para interferir con la cadena de señales que nace como resultado de las observaciones que apuntan a que los defectos de nacimiento causadas por la exposición al arsénico tienen efectos físicos parecidos a tener una vía de Hedgehog inactiva.
Estudiaron células humanas en cultivo y descubrieron que los niveles de trióxido de arsénico similares a aquellos que en la actualidad se usan en pacientes con leucemia promielocítica aguda inhibían la vía de Hedgehog. *
CONTRA CÁNCERES DEPENDIENTE DE LA SEÑALIZACIÓN HEDGEHOG
En concreto, los investigadores descubrieron que el trióxido de arsénico bloquea la habilidad de una proteína denominada 'Gli2' para inducir la transcripción genética en el núcleo. Esto funciona impidiendo que la 'Gli2' se mueva dentro del cilio primario de la célula, un centro de comunicación, donde tienen lugar muchos de los eventos de la señalización del Hedgehog.
Sin la 'Gli2' en el cilio, el mensaje del Hedgehog se convierte en un abrupto e infructuoso final. Esto ocurre incluso en células conocidas por ser resistentes al tratamiento con ciclopamina.
Para descubrir qué significaría esto en células cancerígenas, estudiaron ratones con un tipo de tumor cerebral conocido por ser dependiente a la señalización Hedgehog. Tratando a los ratones con trióxido de arsénico se consiguió ralentizar o frenar el crecimiento del tumor. Asimismo, vieron que la combinación de trióxido de arsénico con ciclopamina el tratamiento era incluso más efectivo bloqueando la vía en células de cultivo.
"El arsénico puede ser especialmente efectivo para el tratamiento de algunos tipos de cánceres, en combinación con otros fármacos que actúan a niveles distintos al de la vía de Hedgehog, como los fármacos similares a la ciclopamina que las farmacéuticas están desarrollando, o el itraconazol, un fármaco aprobado del que también se ha demostrado recientemente que actúa al nivel de la proteína 'smoothened'", concluyó Beachy.
