Resuelto el misterio de hace 40 años

Descubren cómo el sodio controla la señalización opioide en el cerebro

Actualizado 07/10/2014 5:22:59 CET

MADRID, 12 Ene. (EUROPA PRESS) -

Científicos han descubierto cómo el elemento sodio influye en la señalización de una clase importante de receptores de las células cerebrales, conocidos como receptores opioides. El descubrimiento, del Instituto de Investigación Scripps (TSRI, en sus siglas en inglés) y la Universidad de Carolina del Norte (UNC, en inglés), ambas entidades en Estados Unidos, sugiere nuevos enfoques terapéuticos para una variedad de condiciones médicas relacionadas con el cerebro.

"Esto abre la puerta a la comprensión de los opiáceos para el tratamiento de trastornos relacionados con el dolor y el estado de ánimo, entre otros", apunta el autor principal, el doctor Gustavo Fenalti, becario postdoctoral en el laboratorio del profesor Raymond C. Stevens, del Departamento de Biología Integrativa Estructural y Computacional del TSRI.

"Este descubrimiento ha ayudado a descifrar un misterio de 40 años de antigüedad, sobre cómo el sodio controla los receptores opioides", resalta Stevens, otro de los investigadores principales del trabajo con el farmacólogo Bryan Roth, de la UNC. "Es increíble cómo se coloca el sodio en medio del receptor como un cofactor o modulador alostérico", argumenta este experto del estudio, cuyos resultados publica 'Nature' en su edición digital avanzada de este domingo.

Los científicos revelaron la base del efecto del sodio en la señalización con una imagen de alta resolución de 3-D de la estructura atómica de un receptor opioide. Los receptores opioides son activados por neurotransmisores peptídicos (endorfinas, encefalinas y dinorfinas) en el cerebro y pueden ser estimulados por fármacos derivados de plantas y sintéticos que imitan estos péptidos: entre ellos la morfina, la codeína, la oxicodona y la heroína.

A pesar de la importancia fundamental de estos receptores en la salud y la enfermedad, incluyendo los trastornos de dolor y las adicciones, los científicos sólo han comenzado a entender en detalle cómo funcionan. Los receptores opioides son inherentemente débiles y frágiles cuando se producen en aislamiento y, por lo tanto, han sido difíciles de estudiar mediante el uso de cristalografía de rayos X, el método habitual de determinación de la estructura de las proteínas grandes.

En los últimos años, el laboratorio de Stevens ha sido pionero en determinar la estructura de los receptores acoplados a la proteína G. Aunque las primeras estructuras cristalográficas de los receptores de opioides se determinaron en 2012, estos modelos estructurales no eran de un grano lo suficientemente fino para resolver un misterio persistente en particular para el receptor opioide delta humano: el papel del sodio.

El elemento es quizás mejor conocido por los biólogos como uno de los "electrolitos" clave necesarios para el funcionamiento básico de las células. A principios de la década de 1970, investigadores en el laboratorio del neurocientífico Solomon Snyder, de la Universidad Johns Hopkins, que había ayudado a descubrir los receptores opioides, hallaron evidencia de que los iones de sodio también actúan como una especie de interruptor en la señalización del receptor de opioides y vieron que en las concentraciones que normalmente se encuentran en el líquido cerebral, estos iones reducen la capacidad de los péptidos opioides y fármacos como la morfina para interactuar con los receptores opioides.

No estaba claro cómo el sodio podría ejercer este efecto indirecto ("alostérico") sobre la actividad de los receptores opioides y ha seguido siendo un enigma sin resolver desde hace décadas. Ahora que los científicos han descubierto el mecanismo del efecto del sodio, en principio, pueden explotarlo para desarrollar mejores fármacos opioides dirigidos a los receptores.

Para el nuevo estudio, el equipo construyó una nueva versión estabilizada de la fusión de la proteína de uno de los principales receptores de opioides en el cerebro humano, conocido como el receptor opioide delta, y logró formar cristales de la misma para la cristalografía de rayos X. El análisis arrojó varios detalles clave de la estructura y función de los receptores opioides, entre ellos, el "sitio alostérico del sodio", donde un ion de sodio puede entrar y modular la actividad del receptor.

El equipo fue capaz de identificar los aminoácidos esenciales que mantienen el ion de sodio en su lugar y transmiten su efecto modulador en la señalización. "Hemos encontrado la presencia de los iones de sodio que tiene el receptor de la proteína en una forma que le da una afinidad diferente por sus péptidos neurotransmisores correspondientes", dijo Fenalti.

Con los datos estructurales en la mano, los investigadores diseñaron nuevas versiones del receptor para ver cómo afectaría esto a la señalización del receptor. El investigador asociado Patrick M. Giguere y sus colegas en el Laboratorio de Roth en la UNC, que han colaborado mucho con el laboratorio de Stevens, probaron estos receptores mutantes y encontraron que ciertos cambios de aminoácidos provocan cambios radicales en la respuesta normal de señalización del receptor.

Los cambios más interesantes son los involucrados en una ruta secundaria o "alternativa" de señalización, poco entendida y conocida como la vía beta- arrestina, cuya actividad puede tener efectos diferentes en función del tipo de célula cerebral involucrada. Resultó que algunos fármacos que normalmente se unen al receptor opioide delta y tienen poco o ningún efecto sobre la vía de la beta- arrestina activan fuertemente esta vía en algunos de estos receptores mutantes.

En términos prácticos, estos hallazgos sugieren un número de maneras en que los nuevos fármacos podrían apuntar a estos receptores y no sólo los receptores delta opioides, sino también los otros dos receptores opioides "clásicos", como mu y kappa. "La arquitectura del sitio de sodio y la forma en que funciona parece esencialmente la misma para estos tres tipos de receptores opioides", concluye Fenalti.

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