Nuevo objetivo para el tratamiento del Alzheimer

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Publicado 28/03/2017 7:35:37CET

   MADRID, 28 Mar. (EUROPA PRESS) -

   En experimentos con una proteína llamada Ephexin5 que parece estar elevada en las células cerebrales de pacientes con enfermedad de Alzheimer y modelos de ratón de la patología, investigadores de Johns Hopkins, en Estados Unidos, afirman que eliminarla impide que los animales desarrollen las pérdidas de memoria características de Alzheimer.

   En un informe sobre los ensayos, publicados en la edición digital de 'The Journal of Clinical Investigation', los científicos dicen que los resultados podrían eventualmente avanzar en el desarrollo de fármacos que se dirigen a Ephexin5 para prevenir o tratar los síntomas del trastorno.

   "Ephexin5 es un objetivo farmacéutico tentador porque en adultos de otra manera sanos, hay muy poca en el cerebro", dice Gabrielle L. Sell, estudiante de posgrado en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. "Eso significa que cerrar Ephexin5 debe llevar muy pocos efectos secundarios", agrega Sell, que trabaja con Seth S. Margolis, profesor asistente de Química Biológica y Neurociencia.

   Su trabajo con Ephexin5 surgió de una paradoja acerca de una de las características de la enfermedad de Alzheimer, el desarrollo de placas gruesas en el cerebro compuestas de una proteína llamada beta amiloide. La producción de esta proteína es actualmente el foco principal de los esfuerzos para desarrollar nuevos tratamientos para el Alzheimer, explican Sell y Margolis, pero no es la cantidad de beta amiloide en los cerebros de los pacientes lo que mejor se correlaciona con la gravedad de los síntomas; sino que es la pérdida de las llamadas sinapsis excitatorias, un tipo de estructura celular forjada entre dos células cerebrales.

   Aunque no está claro cómo están conectadas la beta amiloide y la pérdida de sinapsis excitatoria, investigadores de la Universidad de California, San Francisco, Estados Unidos, mostraron hace varios años que los pacientes con Alzheimer tienen menos niveles cerebrales de una proteína llamada EphB2. Margolis y sus colegas se han centrado en Ephexin5, una proteína regulada por EphB2 y se cree que es responsable de inhibir el desarrollo de espinas dendríticas, pequeñas protrusiones en los extremos de las células nerviosas que son la ubicación de la mayoría de las sinapsis excitatorias.

   Margolis, Sell y Thomas B. Schaffer, también estudiante de posgrado en el laboratorio de Margolis, investigaron primero si esta proteína podría estar mal regulada en los modelos animales de Alzheimer y en los pacientes y descubieron que cuando agregaron beta amiloide a células sanas de cerebro de ratón que crecían en placas de petri, estas células comenzaron a sobreproducir Ephexin5.

   Además, cuando inyectaron en cerebros de ratones sanos con beta amiloide, las células también comenzaron a sobreproducir Ephexin5, ambas pistas de que la proteína que produce las placas características de Alzheimer parece activar un aumento en la producción de células cerebrales de Ephexin5 de entre 1 y 2,5 veces.

UNA PROTEÍNA EN ALTOS NIVELES EN CEREBROS DE PERSONAS CON ALZHEIMER

   Cuando los investigadores examinaron los tejidos cerebrales preservados aislados de los pacientes de Alzheimer durante las autopsias, también encontraron niveles altos similares de Ephexin5. Además, hallaron niveles elevados de Ephexin5 en ratones genéticamente modificados para sobreproducir beta amiloide y que muestran déficit de memoria similar a los pacientes de Alzheimer, confirmando además que el exceso de Ephexin5 está asociado con esta patología.

   Armados con lo que llamaron esta abundancia de evidencia de que las células cerebrales producen demasiada Ephexin5 cuando la enfermedad de Alzheimer está relacionada con la beta amiloide, los investigadores analiziaron si la reducción de Ephexin5 podría prevenir los déficits de Alzheimer. Utilizando técnicas de ingeniería genética para eliminar el gen que produce Ephexin5, desarrollaron modelos de la enfermedad de Alzheimer del ratón cuyas células cerebrales no podían producir la proteína. Aunque los animales todavía desarrollaron las placas amiloide características del Alzheimer, no perdieron las sinapsis excitatorias, conservando el mismo número que los animales sanos a medida que envejecían.

   Para comprobar si esta retención de las sinapsis excitatorias a su vez afectó el comportamiento relacionado con las tareas de memoria, los investigadores capacitaron a ratones sanos, modelos de ratones de Alzheimer y ratones con Alzheimer modificados genéticamente para carecer de Ephexin5 en dos tareas de aprendizaje: distinguir objetos que se habían movido en visitas posteriores a la misma cámara y otra que involucró la capacidad de evitar las cámaras donde habían recibido previamente una pequeña descarga eléctrica.

   Mientras que los ratones modelo de la enfermedad de Alzheimer típicos parecían incapaces de recordar los objetos movidos o los lugares de la desacarga, los animales de Alzheimer genéticamente diseñados para estar libres de Ephexin5, así como animales sanos, realizaron bien las dos tareas.

   Aunque los resultados sugieren que la eliminación de Ephexin5 previene los trastornos asociados a la enfermedad de Alzheimer, los autores apuntan que no proporcionan por sí mismos una prueba real del enfoque como tratamiento. El equipo está investigando actualmente si los fármacos actualmente en ensayos clínicos para la enfermedad de Alzheimer podrían ejercer efectos sobre Ephexin5 y cómo las células cerebrales regulan naturalmente Ephexin5.

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