¿Por qué las mutaciones genéticas causan enfermedades en algunas personas pero no en otras?

Una investigadora del Hospital General de Elche
GVA - Archivo
Publicado 21/08/2018 10:39:57CET

MADRID, 21 Ago. (EUROPA PRESS) -

Investigadores del Centro del Genoma de Nueva York y la Universidad de Columbia (Estados Unidos) han descubierto un mecanismo molecular detrás de uno de los misterios de la biología: por qué las mutaciones genéticas causan enfermedades en algunas personas pero no en otras, a pesar de que portan el mismo tipo de mutación.

En este fenómeno, reconocido pero no bien entendido, llamado penetrancia variable, la gravedad del efecto de las variantes causantes de enfermedad difiere entre las personas que las portan. Ahora, en un artículo publicado en al revista 'Nature Genetics', estos científicos proporiconan nuevas evidencias de la penetrancia variable, en la que las variantes genéticas que regulan la actividad de los genes modifican el reisgo de enfermedad causado por las variantes del gen que codifica proteínas.

El estudio vincula la penetrancia variable a enfermedades específicas a nivel genómico, lo que tiene "grandes" implicaciones para la predicción futura de la gravedad de enfermedades graves como el cáncer y el trastorno del espectro autista, según apunta la doctora Tuuli Lappalainen, del departamento de Biología de Sistemas de la Universidad de Columbia, quien ha dirigido el estudio junto con Stephane Castel, investigador postdoctoral.

"Nuestros hallazgos sugieren que el riesgo de enfermedad de una persona está potencialmente determinado por una combinación de sus variantes reguladoras y de codificación, y no solo una u otra. La mayoría de los estudios previos se han centrado en buscar variantes de codificación o variantes reguladoras que afecten la enfermedad en estos individuos o potencialmente buscar variantes comunes que puedan afectar la enfermedad. Hemos combinado estos dos campos en una hipótesis clara que utiliza datos de ambos, que era bastante desconocido antes", detalla Lappalainen.

Tal y como apunta el doctor, la penetrancia variable ha planteado desde hace tiempo un desafío para predecir la gravedad de una enfermedad, incluso para enfermedades con una fuerte asociación genética. Lappalainen y sus colegas desarrollaron la hipótesis de penetrancia modificada a partir de su interés en la idea de que las variantes genéticas que regulan la activación de genes también podrían desempeñar un papel en la modificación de la penetración de variantes de codificación para el mismo gen.

Como primera prueba de su conjetura, los investigadores realizaron un análisis de datos del proyecto Genotype-Tissue Expression (GTEx), un gran catálogo de variantes genéticas que afectan la expresión génica en humanos, para evaluar las interacciones de las variantes reguladoras y codificantes en una población humana sin enfermedades genéticas severas.

HAPLOTIPOS

Encontraron un enriquecimiento de combinaciones de variantes reguladoras y codificantes, llamadas haplotipos, que actúan como protectores contra enfermedades al disminuir la penetración de las variantes de codificación asociadas con el desarrollo de la enfermedad. "Este descubrimiento se esperaba en la población general, como resultado de la selección natural que elimina las variantes genéticas perjudiciales del genoma a lo largo del tiempo", expone Castel.

Para probar su hipótesis en una población de pacientes específica con la enfermedad, los investigadores analizaron datos del Atlas del genoma del cáncer de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos y la Colección Simons Simplex, un repositorio permanente de muestras genéticas de 2.600 familias, cada una de las cuales tiene un niño afectado con un trastorno del espectro autista y padres y hermanos no afectados.

En los pacientes con cáncer e individuos con autismo, encontraron un enriquecimiento de los haplotipos, que se predice que aumentarán la penetración de las variantes de codificación asociadas con el cáncer y el trastorno del espectro autista, respectivamente.

Finalmente, diseñaron un experimento utilizando la tecnología de edición de genoma CRISPR/Cas9 para probar la hipótesis de penetración modificada con una variante de codificación que se sabe que está asociada con una enfermedad. Eligieron una variante de codificación asociada con el síndrome de Birt-Hogg-Dubé, una rara enfermedad hereditaria que aumenta el riesgo de ciertos tipos de tumores.

Editaron el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP, por sus siglas en inglés) en una línea celular en diferentes haplotipos con una variante reguladora. Los investigadores pudieron demostrar que la variante reguladora modificó el efecto de la variante codificante de la enfermedad, de acuerdo con las expectativas basadas en la recopilación de datos a gran escala.

"Ahora que hemos demostrado un mecanismo para la penetración modificada, el objetivo a largo plazo de la investigación es una mejor predicción de si un individuo va a tener una enfermedad utilizando sus datos genéticos mediante la integración de las variantes reguladoras y de codificación", concluye la doctora Lappalainen.