MADRID, 22 Dic. (EUROPA PRESS) -
Un estudio en ratones muestra cómo los proteasomas, el sistema de eliminación de residuos de una célula, puede romperse durante la enfermedad de Alzheimer (EA), creando un ciclo en el que aumentan los niveles de las proteínas dañadas que se vuelven tóxicas, obstruyendo los proteasomas y matando las neuronas.
El trabajo, publicado en la revista 'Nature Medicine' y financiado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en inglés), de Estados Unidos, sugiere que aumentar la actividad del proteasoma con medicamentos durante las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer puede prevenir la demencia y reducir el daño al cerebro.
"Esta investigación avanza en nuestros conocimientos del papel de los proteasomas en la neurodegeneración y proporciona una forma potencial de aliviar los síntomas de las enfermedades neurodegenerativas", afirma Roderick Corriveau, director del programa en el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS, por sus siglas en inglés), de los NIH, que financió el estudio.
El proteasoma es una estructura hueca y cilíndrica que 'mastica' las proteínas defectuosas en pequeños trozos, que se pueden reciclar en nuevas proteínas necesarias para una célula. Para entender cómo los trastornos neurodegenerativos afectan a los proteasomas, Natura Myeku, investigador postdoctoral que trabaja con Karen E. Duff, profesor de Patología y Biología Celular en la Universidad de Columbia, Nueva York, Estados Unidos, se centró en tau, una proteína estructural que se acumula en grupos llamados ovillos en las células cerebrales de pacientes con EA y varios otros trastornos neurodegenerativos conocidos como tauopatías.
Utilizando un modelo de ratón genéticamente modificado de tauopatía, así como la observación de las células en un plato de laboratorio, los científicos descubrieron que a medida que los niveles de tau anormal se incrementan, la actividad del proteasoma se ralentiza. El tratamiento de los ratones en las primeras etapas de tauopatía con el fármaco rolipram aumentó la actividad del proteasoma, disminuyendo la acumulación de tau y evitando los problemas de memoria; con el medicamento en funcionamiento exclusivamente durante las primeras etapas de la degeneración, que comenzaron a alrededor de los cuatro meses de edad de los roedores.
El medicamento ayudó a los ratones de cuatro meses de edad con tauopatía a recordar la ubicación de las plataformas de natación ocultas, igual que lo sabían los roedores de control, y mejor que los animales con tuatopía que recibieron placebos. Sin embargo, el tratamiento de los ratones en las etapas posteriores de la enfermedad no fue eficaz.
"Estos resultados muestran, por primera vez, que se puede activar el proteasoma en el cerebro usando un medicamento y frenar efectivamente la enfermedad", destaca el doctor Duff, autor principal del estudio. Rolipram fue desarrollado inicialmente como un antidepresivo, pero no se utiliza clínicamente debido a sus efectos secundarios. Este fármaco aumenta los niveles de adenosín monofosfato cíclico (AMP cíclico), un compuesto que activa muchas reacciones dentro de las células cerebrales y funciona mediante el bloqueo de PDE4, una enzima que degrada el AMP cíclico.
Los científicos encontraron que los niveles de AMP cíclico son críticos para el control de la actividad del proteasoma. Tratar partes del cerebro de ratones con tauopatía con rolipram, o una versión de AMP cíclico que PDE4 no puede degradar, reduce la acumulación de tau y acelera la actividad del proteasoma. "Teníamos la esperanza de demostrar, utilizando rolipram, que el aumento de AMP cíclico es una estrategia farmacéutica que vale la pena. La sugerencia no es que rolipram deba llevarse de inmediato a la clínica, sino que los fármacos con mecanismos similares a rolipram deben investigarse más a fondo", dice Myeku.
Myeku y Duff planean investigar aún más la actividad del proteasoma y el impacto de tau y otras proteínas relacionadas con la enfermedad en este sistema para la trituración y la limpieza de las proteínas dañadas. Además, quieren buscar en bibliotecas compuestos aprobados por la agencia norteamericana del medicamento (FDA, por sus siglas en inglés) o nuevas moléculas de medicamentos que funcionan de una manera similar a rolipram o que activan los proteasomas por diferentes vías.
"El sistema de proteasoma que estamos estudiando también degrada proteínas asociadas con un número de otras enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson, la enfermedad de Huntington, la degeneración frontotemporal y la esclerosis lateral amiotrófica. Podemos ser capaces de aplicar estos resultados a otros trastornos que se acumulan proteínas", concluye Duff.
