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Descubren una variante genética que aumenta el riesgo de artrosis

Manos, artrosis
GETTY/NAYOMIEE
Publicado 05/07/2017 8:10:40CET

   MADRID, 5 Jul. (EUROPA PRESS) -

   Un solo cambio genético vinculado tanto a una reducción de la altura humana como un aumento en el riesgo de artrosis podría parecer algo que rápidamente se elimina de la evolución. Después de todo, cómo podría ser una ventaja ser más bajos y menos móviles en la competencia feroz por recursos escasos y compañeros variables?

   Ahora, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford y de la Universidad de Harvard, en Estados Unidos, han demostrado que, a pesar de su asociación con la dolorosa enfermedad de las articulaciones, esta variante genética se ha visto repetidamente favorecida a medida que los humanos tempranos emigraron de África y a climas más fríos. Al menos la mitad de los europeos y asiáticos albergan la variante genética, que es relativamente rara en las poblaciones africanas.

   "Debido a que se ha seleccionado positivamente, esta variante genética está presente en miles de millones de personas --relata David Kingsley, profesor de Biología del Desarrollo en Stanford--. Así que, a pesar de que sólo aumenta el riesgo de cada persona por menos de dos veces, es probable que sea responsable de millones de casos de artrosis en todo el mundo. Este estudio destaca la intersección entre la evolución y la medicina en formas muy interesantes y podría ayudar a los investigadores a aprender más sobre la causas moleculares de la artrosis".

   Una estructura corporal más compacta debido a huesos más cortos podría haber ayudado a nuestros antepasados a soportar mejor la congelación y reducir el riesgo de que las fracturas óseas por caídas, según especulan los investigadores. Estas ventajas al tratar con temperaturas frías y superficies heladas pueden haber sobrepasado la amenaza de la artrosis, que ocurre generalmente después de la edad reproductora primaria.

   "El gen que estamos estudiando muestra firmes marcas de selección positiva en muchas poblaciones humanas", afirma Kingsley, también investigador del Instituto Médico Howard Hughes y miembro de Stanford Bio-X. "Es posible que escalar en ambientes fríos sea suficiente de un factor de riesgo para seleccionar una variante protectora, incluso si trae consigo una mayor probabilidad de una enfermedad relacionada con la edad como la artrosis, que típicamente no se desarrolla hasta tarde en la vida", añade.

   Kingsley es el autor principal de esta investigación, que se detalla en un artículo publicado este lunes en la edición digital de 'Nature Genetics'. El estudiante graduado de Harvard Jiaxue Cao y los exinvestigadores postdoctorales de Stanford Terence Capellini -- ahora profesor asociado de biología evolutiva humana en Harvard-- y Hao Chen --científico asociado en Genentech Inc-- comparten la autoría.

UN SOLO CAMBIO DE NUCLEÓTIDOS MUY PREVALENTE EN EUROPEOS Y ASIÁTICOS

   Los investigadores estaban estudiando un gen llamado GDF5 que el laboratorio de Kingsley primero relacionó con el crecimiento esquelético a principios de los años noventa. GDF5 participa en el crecimiento óseo y la formación de articulaciones y se ha demostrado que las mutaciones en la parte codificante del gen causan malformaciones en la estructura de huesos de la pierna en ratones.

   En los seres humanos, las mutaciones de GDF5 se relacionan con estatura más corta y problemas en las articulaciones; en particular, dos cambios de nucleótidos inmediatamente aguas arriba del gen se han vinculado fuertemente con un aumento de entre 1,2 a 1,8 veces en el riesgo de osteoartritis.

   En el nuevo trabajo, los investigadores estaban interesados en aprender más acerca de cómo las secuencias de ADN que rodean GDF5 podría afectar la expresión del gen. A menudo, estas secuencias no codificantes contienen regiones reguladoras clave conocidas como promotores y potenciadores. Capellini, Chen y Cao fueron capaces de identificar una región de intensificador previamente desconocida que denominaron GROW1, que está varios miles de nucleótidos aguas abajo de GDF5.

   Cuando los investigadores analizaron la secuencia de GROW1 en la base de datos del Proyecto 1.000 Genomas, que recoge y compara secuencias de muchas poblaciones humanas en todo el mundo, identificaron un solo cambio de nucleótidos que es altamente prevalente en europeos y asiáticos pero rara vez ocurre en africanos. Cuando introdujeron este cambio de nucleótidos en ratones de laboratorio, hallaron que disminuyó la actividad de GDF5 en las placas de crecimiento de los huesos largos de ratones fetales.

   Otras investigaciones mostraron que este cambio de nucleótidos se ha favorecido repetidamente durante la evolución humana. Los humanos modernos emigraron de África entre hace 50.000 y 100.000 años, pero no fueron los primeros en abandonar el continente. Neanderthales y Denisovanos se trasladaron hacia el norte en Europa y Asia hace unos 600.000 años. Curiosamente, los investigadores encontraron que la misma variante GROW1 estaba en el ADN de los seres humanos tanto antiguos como modernos en Europa y Asia.

   Sin embargo, hay un lado oscuro a este tipo de cuerpo bajo y fornido: la variante de GDF5 que reduce la longitud del hueso viene de la mano con los dos cambios de nucleótidos ascendentes conocidos por conferir un mayor riesgo de artrosis. "Está claro que la maquinaria genética alrededor de un gen puede tener un impacto dramático en cómo funciona --apunta Capellini--. La variante que disminuye la altura está disminuyendo la actividad de GDF5 en las placas de crecimiento del hueso. Curiosamente, la región que alberga esta variante está estrechamente vinculada a otras mutaciones que afectan a la actividad de GDF5 en las articulaciones, elevando el riesgo de osteoartritis en la rodilla y la cadera".

   "El impacto médico potencial del hallazgo es muy interesante porque muchas personas están afectadas --resalta Kingsley--. Ésta es una variante increíblemente frecuente y antigua. Muchas personas piensan en la artrosis como una especie de enfermedad de desgaste y lágrimas, pero hay claramente un componente genético en el trabajo aquí también. Ahora hemos demostrado que la selección evolutiva positiva ha dado lugar a una de las variantes de altura más comunes y los factores de riesgo de artritis conocidos en las poblaciones humanas".

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