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Describen el engranaje interior del reloj circadiano

Reloj
GETTY IMAGES/ISTOCKPHOTO / WILDPIXEL
Publicado 12/09/2017 8:17:36CET

   MADRID, 12 Sep. (EUROPA PRESS) -

   Los científicos saben desde hace mucho tiempo que los relojes circadianos --osciladores bioquímicos que controlan la fisiología, el metabolismo y el comportamiento en un ciclo de aproximadamente 24 horas-- están presentes en todas las formas de vida, incluyendo animales, plantas, hongos y algunos tipos de bacterias. Sin embargo, los mecanismos moleculares que "funcionan" en estos sistemas siguen siendo en gran parte desconocidos.

   En un estudio publicado este jueves en 'Molecular Cell', un equipo dirigido por Charles Weitz, investigador de la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard, en Estados Unidos, muestra que un conjunto de proteínas centrales del reloj se organiza en un puñado de máquinas moleculares que controlan el funcionamiento preciso de los ritmos circadianos.

   Proporcionando el primer vistazo estructural de la maquinaria del reloj, los resultados ofrecen un punto de partida para explicar cómo funcionan los relojes circadianos y una comprensión de la variedad de enfermedades que pueden desarrollarse --incluyendo trastornos del sueño, alteraciones metabólicas y cáncer-- cuando algo en la maquinaria del reloj funciona mal.

   A fines de la década de 1990, Weitz, profesor de Neurobiología de la Escuela de Medicina de Harvard, e investigadores de otros laboratorios descubrieron varias proteínas clave involucradas en el sistema de reloj. Estas incluyen tres proteínas de periodo diferentes (PER, por sus siglas en inglés), dos proteínas criptocromas diferentes (CRY) y caseína quinasa-1 (CK1). Cuando estas proteínas se acumulan dentro de las células y entran en el núcleo celular, se unen a una proteína llamada CLOCK-BMAL1 que se adhiere al ADN responsable de hacer más PER y CRY.

   La afluencia y acumulación de estas proteínas en el interior del núcleo efectivamente bloqueó la producción de PER y CRY. Sin embargo, cuando los niveles de PER y CRY caen, CLOCK-BMAL1 puede reanudar el trabajo de nuevo sin obstáculos para que el ADN responsable de hacer PER y CRY pueda hacer su trabajo.

   Este ciclo de retroalimentación --producción de PER y CRY, su vinculación a CLOCK-BMAL1 y el cierre de la producción de PER y CRY para que pueda empezar de nuevo-- tarda unas 24 horas, según Weitz. La visión tradicional, añade, es que estas proteínas entran en el núcleo de la célula de forma independiente o en pequeños grupos para hacer trabajos distintos. Los resultados del equipo de Weitz revelaron lo contrario.

CONTROLA GRAN PARTE DE LA FISIOLOGÍA Y EL COMPORTAMIENTO DE LAS CÉLULAS

   Para averiguar con precisión cómo podrían funcionar estas proteínas de reloj, Weitz y sus colegas utilizaron una técnica de laboratorio que retiró selectivamente proteínas de los núcleos de células de ratón en el pico de retroalimentación negativa de PER y CRY. Sus hallazgos resultaron en un solo complejo de proteínas grandes que incorporó cada una de las seis proteínas importantes de reloj: las tres PERs, dos CRYs y CK1, junto con otras 30 proteínas accesorias. Además, el complejo de proteínas, que la microscopía electrónica mostró que es cuasi-esférico, se asoció con CLOCK-BMAL1, según mostraron los experimentos.

   Aunque sus experimentos iniciales se hicieron en hígados de ratón --órganos grandes con una fuerte concentración de diferentes proteínas-- pruebas en otros tejidos, incluyendo riñón y cerebro, detectaron la presencia del mismo complejo de proteínas grandes. Los resultados sugieren que este complejo, que los científicos llamaron el complejo PER, es universal en los tejidos en todo el cuerpo. También apunta que las seis proteínas de reloj claves probablemente no funcionan individualmente; en cambio, parecen organizarse para trabajar en concierto para ejecutar el ciclo de retroalimentación negativa del reloj circadiano.

   Para determinar cuándo ocurre esta organización, los investigadores buscaron la presencia de las seis proteínas principales del reloj en el citoplasma, el líquido pegajoso dentro de una célula que rodea el núcleo y otros organelos. Allí, encontraron otros cuatro complejos compuestos de diferentes grupos de las seis proteínas --uno con las seis, llamado el complejo superior-- y otros tres a falta de una o más de estas proteínas clave. Los autores plantearon la hipótesis de que estos complejos se hallaban en varios estados de ensamblaje, pero que las seis proteínas clave entraron en el núcleo como un grupo.

   El complejo superior también tenía una séptima proteína llamada GAPVD1, conocida de otros estudios por ayudar a guiar los productos químicos a diferentes lugares dentro de las células. Aunque el papel de GAPVD1 en el reloj circadiano sigue siendo algo confuso, Weitz dice que los experimentos en los cuales él y sus colegas extirparon esta proteína fuera del complejo superior causaron la interrupción en el ciclo circadiano, una observación que sugiere que GAPVD1 desempeña un papel dominante en el reloj.

   Weitz advierte que todavía no se conoce la orquestación exacta realizada por esta constelación de proteínas en el funcionamiento del reloj del cuerpo. Sin embargo, considera que aprender más acerca de cómo interactúan estas proteínas ha dado a los investigadores una pista más clara sobre el funcionamiento interno del sistema en general.

   "El reloj circadiano es un sistema de tiempo muy profundo que controla una gran parte de la fisiología y el comportamiento en todas las células del cuerpo para dar forma a múltiples procesos --dice Weitz--. Cuanto más aprendemos sobre ello, más vínculos vamos a conseguir para ciertos tipos de estados de enfermedad que no son fácilmente susceptibles de tratamiento hoy en día. Ahora que comprendemos cómo se construyen estas máquinas moleculares, podemos empezar a hacer preguntas sobre cómo funcionan".

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