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¿Por qué el cáncer de páncreas es tan difícil de tratar?

Cáncer de páncreas
FLICKR ED UTHMAN
Publicado 24/02/2017 8:38:54CET

   MADRID, 24 Feb. (EUROPA PRESS) -

   Investigadores han dado un paso importante para entender por qué el cáncer de páncreas es tan difícil de tratar. Con una supervivencia media de sólo seis meses y una tasa de supervivencia a cinco años de alrededor del 8 por ciento, los pacientes tienden a ser diagnosticados cuando la enfermedad ya se ha diseminado a otras partes del cuerpo, lo cual es una parte del problema. La otra es que cuando se trata con los fármacos de quimioterapia existentes, los pacientes se benefician sólo un poco o nada.

   ¿Por qué los tumores pancreáticos son tan resistentes al tratamiento? Una razón es que "herida" como el tejido que rodea los tumores, llamado estroma, es mucho más denso que el tejido estromal que rodea a otros tipos de tumor más tratables. Se cree que el tejido estromal contiene factores que ayudan a la supervivencia y al crecimiento del tumor y, en el cáncer de páncreas, se considera que su densidad es un factor que impide que los fármacos contra el cáncer lleguen al tumor.

   "Se puede pensar en un tumor de páncreas como una gran galleta de harina de avena de pasas, con las pasas que representan las células cancerosas y la porción de avena que representa el estroma denso que constituye más del 90 por ciento del tumor", pone como ejemplo uno de los investigadores de este trabajo, David Tuveson, director del Centro de Cáncer en el Laboratorio Cold Spring Harbor (CSHL, por sus siglas en inglés).

   Tuveson lidera el Laboratorio Designado de la Fundación Lustgarten a la Investigación del Cáncer de Páncreas en CSHL y su equipo informa este jueves de su importante descubrimiento sobre el tejido estromal en la forma principal de cáncer pancreático, llamado adenocarcinoma ductal pancreático (PDA, por sus siglas en inglés) en un artículo publicado en 'Journal of Experimental Medicine'.

   Tuveson, que también es director de Investigación de la Fundación Lustgarten, quiere saber más sobre el tejido estromal en PDA. "Estábamos interesados en leer los resultados obtenidos por investigadores de otros laboratorios, que se dirigieron al estroma de varias maneras, a veces con resultados alentadores, pero otras provocando que los tumores crezcan aún más rápido", explica.

   "Estos resultados contradictorios nos sugirieron que todavía no sabíamos lo suficiente sobre el estroma", explica otro de los miembros del equipo de esta investigación, Daniel Öhlund, coprimer autor con el estudiante de posgrado Abram Handly-Santana, postdoctora Giulia Biffi y postdoctora Ela Elyada.

El estroma en el PDA se convierte en lo que los científicos llaman "desmoplástico". Su textura fibrosa y densa, que supone una formidable barrera que rodea a un tumor, consiste en un tejido conectivo que proporciona estructura; células llamadas fibroblastos que producen la parte principal de este tejido conectivo, y una gran cantidad de tipos de células inmunes atraídas hacia el sitio del tumor, así como las células que forman los vasos sanguíneos, que aportan nutrientes al tumor.

   El equipo de Tuveson aprovechó una tecnología que él y sus colegas desarrollaron conjuntamente con los científicos Sylvia Fernández-Boj y Hans Clevers hace varios años: la capacidad de cultivar cultivos de tumores pancreáticos --muestras de personas y ratones-- que se desarrollan en un medio tridimensional. Llamadas organoides pancreáticas, estas pequeñas esferas imitan la biología de las muestras de los tumores de las que se derivan y, por lo tanto, resultan de mucha ayuda para los investigadores que tratan de aprender más sobre la biología del tumor y probar nuevas combinaciones de tratamientos.

   En los experimentos sobre los que se informa este jueves, la tecnología organoide se lleva a un nuevo nivel, en el que los organoides derivados de los tumores son por primera vez "cocultivados" con un componente del estroma en el que crecen los tumores reales. El resultado es una interpretación más realista de lo que sucede en el páncreas de los pacientes con cáncer y, sin embargo, de una manera simplificada, de forma que el efecto de agregar un solo factor nuevo, en este caso a partir del estroma, puede analizarse claramente.

HETEROGENEIDAD DE FIBROBLASTOS EN EL TEJIDO ENVOLVENTE DE LOS TUMORES

   El factor adicional añadido al cultivo organoide fue un tipo celular llamado CAFs (fibroblastos asociados al cáncer), que resultan ser los objetivos de los intentos anteriores de dirigirse terapéuticamente al estroma en el PDA. "Los CAF son como fábricas de tejido conectivo en el tumor -describe Öhlund--. Están produciendo el tejido conectivo que se ve en el estroma del cáncer de páncreas, la 'harina de avena' en la galleta. En el pasado, los científicos han propuesto que el tejido conectivo es algo de lo que hay que deshacerse porque se cree que ayuda a las células cancerosas a desarrollarse y proliferar".

   Los fibroblastos forman parte del estroma y típicamente no son cancerosos, pero contribuyen al desarrollo del cáncer secretando, entre otros factores, moléculas que proporcionan estructura al estroma. Pero ésa es sólo una de sus funciones. Experimentos llevados por Öhlund y el equipo en organoides derivados de tumores humanos y de ratón, demostró algo que no se sabía anteriormente: los fibroblastos vienen en al menos dos variedades en el PDA y posiblemente más.

   Este descubrimiento de la heterogeneidad en la porción de fibroblastos del estroma en el cáncer de páncreas abre el campo a una serie de nuevas posibilidades. Un subtipo de fibroblastos observado por el equipo de Tuveson se distinguió por su producción de altos niveles de una proteína llamada actina del músculo liso alfa, o alfaSMA.

   Öhlund descubrió que los fibroblastos que producían alfaSMA estaban inmediatamente adyacentes a células tumorales neoplásicas en tejido tumoral humano y de ratón. Este resultado se observó posteriormente en los organoides de PDA cultivados como cocultivos con fibroblastos. Además, el equipo se dio cuenta de que este cocultivo dio lugar a la formación de estroma desmoplásico, el denso material que confunde el tratamiento en pacientes humanos hoy en dóa.

   Handly-Santana descubrió que un segundo subtipo de fibroblastos era distinto de otros debido a la producción y secreción del factor de modulación de la respuesta inmune interleucina 6 (IL-6). En contraste con los fibroblastos que expresan alfaSMA, los fibroblastos secretores de IL-6 estaban más distantes de las células cancerosas en tumores PDA humanos y de ratón y cocultivos de organoides y no expresaban cantidades elevadas de alfaSMA.

   IL-6 también se ha relacionado con la proliferación de células cancerígenas y el proceso de caquexia, un síndrome de desgaste muscular que causa debilidad y supresión inmune en muchos pacientes con cáncer de páncreas. "La pregunta siempre ha sido, qué hacen las células IL-6 --observa Tuveson-- y el trabajo posterior de Ela Elyada reveló que esta subpoblación de fibroblastos era el principal productor de IL-6 en los tumores de PDA".

   "El estroma no es unitario, sino más bien heterogéneo en PDA --apunta Tuveson-- y esto, a su vez, proporciona a nuestro equipo y a otros en el campo una oportunidad para desarrollar agentes terapéuticos que se dirigen a poblaciones específicas de fibroblastos". Hay mucho trabajo por hacer, dice, con respecto a los factores que son responsables de este comportamiento, y Giulia y Ela están en el camino hacia estos mecanismos.

   "La visión tradicional del estroma tumoral como un proceso uniformemente pro

   nicho tumorigénico necesita reconsiderarse ya que ciertos subtipos de fibroblastos pueden tener propiedades pro-tumorigénicas, mientras que otros pueden tener propiedades anti-tumorigénicas. El desarrollo terapéutico debe considerar esta posibilidad", resume Tuveson.

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