Cambios evolutivos en el cerebro, ¿causante de la esquizofrenia?

Esquizofrenia y psicosis
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Publicado 13/08/2018 7:39:32CET

   MADRID, 13 Ago. (EUROPA PRESS) -

   Los mismos aspectos de los cambios evolutivos relativamente recientes que nos llevaron a tener terceros molares impactados o nos hacen propensos a tener dolor de espalda pueden haber generado largas secuencias de ADN no codificantes que predisponen a los individuos a la esquizofrenia, el trastorno bipolar y otras enfermedades neuropsiquiátricas. Así lo apuntan investigadores de la Universidad de Stanford (Estados Unidos).

   En un estudio publicado en la revista 'American Journal of Human Genetics', estos científicos han identificado un conjunto inusualmente largo de repeticiones en tándem que se encuentran solo dentro de la versión humana de un gen que lidera el transporte de calcio en el cerebro.

   "Los cambios en la estructura y secuencia de estas matrices de nucleótidos probablemente contribuyeron a los cambios en la función CACNA1C durante la evolución humana, y pueden modular el riesgo de enfermedad neuropsiquiátrica en las poblaciones humanas modernas", explica el autor principal del estudio, David Kingsley, profesor de Biología del Desarrollo en Stanford.

   "Dolencias comunes como problemas en la parte baja de la espalda, la rodilla y el pie probablemente se deben a la transición a caminar erguido. Las muelas del juicio impactadas pueden estar ligadas a las mandíbulas más pequeñas de los humanos y a los cambios recientes en la dieta", detalla el investigador. De esta forma, Kingsley plantea la hipótesis de que la prevalencia de enfermedades neurológicas en los humanos modernos puede deberse a cambios evolutivos recientes en los genes que controlan el tamaño, la conectividad y la función del cerebro.

   Las repeticiones en tándem de ADN ocurren dentro o fuera de la secuencia codificante de un gen. Se ha formulado la hipótesis de que están detrás de variaciones de individuo a individuo en funciones neurológicas complejas y pueden actuar para modular la expresión génica. Las repeticiones en tándem pueden afectar la función de CACNA1C, incluso cuando la región de codificación del gen en sí no contiene mutaciones.

EL GENOMA HUMANO

   "La mayoría de los estudios genéticos se centran en cómo las simples sustituciones de letras en el código de ADN causan enfermedades. Sin embargo, 15 años después de que se mapeó el genoma humano, sus regiones aún están en gran parte inexploradas, ausentes o poco estudiadas", dice Kingsley. En particular, las regiones grandes de secuencia repetida pueden ser difíciles de propagar en bacterias y de ensamblarse correctamente. Muchas de estas regiones también varían sustancialmente entre individuos y pueden contribuir a rasgos fenotípicos clave y susceptibilidades a enfermedades en humanos y otros organismos.

   Después de identificar una gran discrepancia entre el genoma de referencia humano estándar y los niveles de lecturas de secuencia de ADN provenientes de un gen clave del canal de calcio vinculado previamente a la enfermedad psiquiátrica, los investigadores de Stanford llevaron a cabo más estudios de 181 líneas celulares humanas y muestras de tejido cerebral postmorten. Encontraron extensos tramos de ADN de diez a cien veces más largos y más complejos de lo esperado, que contenían muchos pares de bases de nucleótidos variantes incrustados en una región no codificante del gen CACNA1C.

   Las diferentes versiones de las secuencias altamente repetidas mostraron diferentes habilidades para activar la expresión génica y estaban estrechamente vinculadas a los marcadores genéticos de la enfermedad bipolar y la susceptibilidad a la enfermedad de la esquizofrenia en los seres humanos. "Tales "variantes ocultas" pueden iluminar el riesgo de enfermedad psiquiátrica entre pacientes cuyo perfil de ADN no es notable", alega el investigador.

   Kingsley avanza que clasificar a los pacientes basándose en sus repeticiones puede ayudar a identificar a los que tienen más probabilidades de responder a los medicamentos existentes del canal de calcio. "Estos medicamentos han producido resultados mixtos hasta la fecha y se necesitan más estudios para aclarar si los pacientes con una variación genética de CACNA1C tienen demasiada o muy poca actividad del canal de calcio. Esperamos que la selección de medicamentos basada en genotipos conduzca a mejores tratamientos futuros", concluye.