MADRID, 4 May. (EUROPA PRESS) -
Investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham (UAB), Estados Unidos, informan de que suprimir una vía clave de señalización celular en un modelo animal de la enfermedad de Parkinson reduce la patogénesis. La administración oral de AZD1480 --uno de los inhibidores de la vía JAK/STAT generalmente conocidos como 'Jakinibs'-- disminuye la inflamación destructiva y la degradación del nervio celular en el área del cerebro afectada por el Parkinson.
En la actualidad, no hay terapias disponibles para los pacientes aquejados que puedan prevenir la progresión de la enfermedad de Parkinson, un trastorno neurodegenerativo crónico marcado por una profunda pérdida de neuronas productoras de dopamina en el cerebro.
"Creemos que 'Jakinibs' puede llegar a ser una opción terapéutica viable para los pacientes con enfermedad de Parkinson --subraya Etty 'Tika' Benveniste, autora principal de un artículo sobre este trabajo publicado este miércoles en 'The Journal of Neuroscience'--. Ya están siendo estudiados para otras patologías, están biodisponibles por vía oral, parecen ser bien tolerados y no promueven una inmunosupresión problemática. También puede haber otras formas de dirigirse a la vía JAK/STAT como una terapia neuroprotectora para la enfermedad neurodegenerativa".
Existe una variedad de estudios con 'Jakinibs' que están en fase I, II o III de ensayos clínicos para otras enfermedades. El estudio actual de la UAB, financiado por la Fundación Michael J. Fox para la Investigación del Parkinson y los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, es el primero, según sus autores, en mostrar que interrumpir la vía de JAK/STAT evita que neuroinflamación y neurodegradation específica en la enfermedad de Parkinson.
"Este es un avance muy importante --subraya David Standaert, director del Departamento de Neurología de la UAB y colaborador en el proyecto--. Esto demuestra que las estrategias anti-inflamatorias tienen un potencial real. Los próximos pasos serán validar algunos de los cambios inflamatorios observados en los animales en los pacientes con Parkinson, lo que a su vez permitirá planificar estudios clínicos de terapias anti-inflamatorias en pacientes con Parkinson".
Para este trabajo, los investigadores de la UAB, dirigidos por Hong Wei Qin, profesor asociado de Biología Celular, del Desarrollo y de Integración, activaron a cualquiera de las células inmunes de ratas in vitro con agregados de alfa-sinucleína humana, o sobreexpresión inducida de alfa -sinucleína provocada por un virus vector en los cerebros de ratas.
Sin tratamiento, este modelo 'in vivo' conduce a la neuroinflamación en el cerebro y la degradación de las neuronas productoras de dopamina en la sustancia negra, la parte del cerebro medio marcada por la muerte celular en los pacientes de Parkinson. La acumulación de alfa-sinucleína en el cerebro de los pacientes es una característica fundamental del Parkinson y lleva a la activación de las células inmunes del cerebro llamadas microglias, produciendo productos químicos de señalización inflamatoria, y en última instancia, neurodegradación.
EL ESTUDIO REVELA EL POTENCIAL DE ESTE TIPO DE INHIBIDORES
En 'in vitro' e 'in vivo', los experimentos mostraron que AZD1480 inhibe la activación de JAK/STAT y la inducción de genes aguas abajo después de un estímulo de alfa-sinucleína. Los genes que son inducidos por alfa-sinucleína, pero no fueron inducidos en presencia de alfa-sinucleína y AZD1480, están asociados con el fenotipo proinflamatorio. La inhibición por AZD1480 disminuyó la respuesta inmune innata y adaptativa.
En resumen, dicen los investigadores, los resultados muestran el potencial de 'Jakinibs' para proteger contra la degradación de las neuronas productoras de dopamina. Para los experimentos de neuroinflamación in vivo, se indujo la sobreexpresión alfa-sinucleína y dos semanas más tarde, se dio a las ratas AZD1480 por sonda oral durante 14 días. A continuación, los investigadores analizaron la respuesta inflamatoria en la sustancia negra del mesencéfalo en los animales tratados con AZD1480 y los de control (sin tratar).
AZD1480 impidió el aumento del número de macrófagos y la microglia visto después de la sobreexpresión de alfa-sinucleína; previno la activación inflamatoria de la microglia, medida por células Iba1-positivas, y evitó la regulación positiva de genes para los marcadores proinflamatorias TNF-a, iNOS, IL-6 y CCL2.
AZD1480 también impidió la neurodegeneración. Para los experimentos de neurodegeneración in vivo, se indujo la sobreexpresión de alfa-sinucleína y cuatro semanas más tarde --en el pico de la neuroinflamación-- se administró a las ratas un tratamiento de cuatro semanas de AZD1480 por sonda oral.
A las 12 semanas, se analizaron las neuronas de la sustancia negra y se vio que la sobreexpresión de alfa-sinucleína causó una pérdida del 50 por ciento de las neuronas de la sustancia negra en tres meses. Pero cuando las ratas con alfa-sinucleína se trataron con AZD1480, se impidió esta pérdida, y el número de células de la sustancia negra fue similar al de los controles.
En la enfermedad de Parkinson, la inflamación crónica en el cerebro hace que la barrera hematoencefálica sea más permeable, permitiendo que el sistema inmune de células T se infiltre en el cerebro desde el torrente sanguíneo, potencialmente añadiendo la neuroinflamación. En el modelo de rata, la sobreexpresión alfa-sinucleína aumenta la infiltración de células T 'helper' CD4 + e indujo la activación de la proteína de señalización STAT3. El tratamiento con AZD1480 inhibe ambas de estas respuestas inmunes, además de evitar la inducción de dos genes de marcadores proinflamatorios, CIITA y MHC de clase II.
Los investigadores de la UAB han encontrado, además, que la sobreexpresión de alfa-sinucleína significativamente sobreexpresó 186 genes en los minicerebros de ratas, mientras que el tratamiento con AZD1480 de ratas con sobreexpresión de alfa-sinucleína inhibe los niveles de expresión de 59 genes, siendo la mayoría de los genes inducidos por alfa-sinucleína. Los genes inducidos por la sobreexpresión alfa-sinucleína incluyen muchos que están implicados en la señalización celular, enfermedades inflamatorias y neurológicas, y la presentación de antígeno (un paso en la respuesta inmune adaptativa).
