Películas moleculares de ARN guían el descubrimiento de fármacos

Películas moleculares de ARN para el descubrimiento de nuevos fármacos
YU XU, LAURA GANSER, MEGAN KELLY, HASHIM M AL-HASH
Publicado 15/06/2018 7:31:42CET

MADRID, 15 Jun. (EUROPA PRESS) -

El ARN se ha descrito comúnmente como poco más que un medio para un fin; pero en la última década, los científicos han comenzado a ver el ARN como un fin en sí mismo. Se han desarrollado programas de investigación y han surgido compañías de biotecnología con la misión de identificar fármacos de moléculas pequeñas que pueden dirigirse al ARN para tratar una variedad de dolencias como enfermedades infecciosas y distrofia muscular.

El problema es que el ARN constantemente se dobla, tuerce y contorsiona su forma, a menudo en unos pocos milisegundos, por lo que los investigadores han encontrado difícil dirigirse a un objetivo tan móvil. El profesor de Bioquímica y Química en la Escuela de Medicina de la Universidad de Duke, en Durham, Estados Unidos, Hashim M. Al-Hashimi, y su equipo han inventado una técnica que puede capturar los muchos estados de una molécula de ARN y filtrar cientos de miles o quizás incluso millones de posibles candidatos a fármacos.

En su investigación, que se publica este viernes en la revista 'Nature Structural and Molecular Biology', muestran que su técnica puede seleccionar compuestos con actividad anti-VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) de una lista de 100.000 que no la tienen. "Esto podría presentar un nuevo paradigma para el descubrimiento de fármacos --dice Al-Hashimi--. Casi todos los medicamentos están diseñados para atacar a las proteínas. Al permitirnos identificar con precisión el ARN, estamos abriendo el campo a nuevos descubrimientos que pueden salvar vidas".

El "dogma central" de la biología molecular sostenía que la información genética fluye desde el ADN, al ARN, a la proteína, donde está la acción, pero solo alrededor del 2 por ciento de los ARNs producen proteínas. Algunas investigaciones indican que más del 90 por ciento de las moléculas de ARN ensambladas a partir de la plantilla proporcionada por el ADN terminan siendo un ARN como su estado final. Sin embargo, los esfuerzos de descubrimiento de fármacos en los últimos cincuenta años han pasado por alto casi todos estos ARN "no codificantes", afirma Al-Hashimi.

Una razón clara para esta evidente omisión es el hecho de que el ARN es una de las moléculas más flexibles y dinámicas que existen. No tiene los recovecos típicos que los desarrolladores de fármacos usan para atacar las proteínas, y aunque lo hiciera, un ARN dado probablemente no se quedará quieto el tiempo suficiente como para que un científico lo capture en una película.

LA MOLÉCULA EN ACCIÓN

"Este es un problema de larga duración --dice Al-Hashimi--. El movimiento de la vida está en estas moléculas. Pero nadie puede predecir qué fármacos se unirán al ARN, en gran parte porque no tenemos buenas películas de ellos". La mayoría de los métodos que guían el descubrimiento de medicamentos se basan en una imagen fija capturada en el laboratorio que no muestra la molécula en acción, o películas generadas en un ordenador que se basan en cálculos, no en datos reales.

En 2011, Al-Hashimi combinó la resonancia magnética nuclear y las películas generadas computacionalmente para crear la primera película de una molécula de ARN, en este caso del virus VIH, mientras bailaba de una forma a otra. Luego, su equipo tomó imágenes individuales de la película, cada una representando una forma diferente del ARN, y los ejecutó a través de un programa informático para identificar las moléculas que se unen al ARN.

"Fue una prueba de principio de que puedes conquistar la flexibilidad del ARN --dice Al-Hashimi--. Eso fue prometedor, pero no fue una prueba rigurosa. Una prueba más rigurosa es si se puede pescar la aguja del pajar". En este estudio, Al-Hashimi y su equipo tomaron 78 compuestos que se sabe que se unen al mismo ARN objetivo del VIH y los agregaron a una biblioteca química de 100.000 compuestos que habían demostrado ser incapaces de unirse. Cuando utilizaron su técnica para analizar todos los compuestos, pudieron sacar el 78 con actividad conocida contra el VIH.

"La clave en este estudio es que sabemos si los medicamentos se unen o no, lo que nos da un medio para evaluar cuán precisas son las formas de nuestro ARN", afirma la autora principal del estudio, Laura Ganser, estudiante graduada en el laboratorio de Al-Hashimi. "Dado que funcionó muy bien, creemos que las formas son precisas, por lo que ahora podemos encontrar y diseñar nuevos medicamentos", añade.

También mostraron que, si usaban películas de baja calidad, la calidad de sus predicciones disminuía. Cuanto más precisos sean los datos, más precisas serán las predicciones. "Siempre se puede obtener la respuesta correcta por las razones equivocadas --dice Ganser--. Al hacer este ejercicio en particular y variar la cantidad de datos que entra en la película, estábamos convencidos de que esto era real".

Los investigadores demostraron que la técnica podría predecir no solo qué moléculas unir al ARN, sino también qué forma particular --lineal, en forma de L o en forma de S-- prefirieron. Ese hallazgo es importante porque, a diferencia de las moléculas pequeñas que se dirigen a las proteínas compitiendo por un sitio de unión particular, los compuestos que actúan sobre el ARN funcionan bloqueando la molécula en una conformación inactiva para que no pueda funcionar correctamente. Al-Hashimi y su equipo están utilizando actualmente la técnica para detectar millones de compuestos para la actividad anti-VIH antes de construir bibliotecas más pequeñas para realizar más pruebas.