La obesidad puede promover la resistencia a la terapia antiangiogénica para el cáncer de mama

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Publicado 19/03/2018 7:26:36CET

   MADRID, 19 Mar. (EUROPA PRESS) -

   La obesidad, que ya se sabe que reduce la supervivencia en varios tipos de cáncer, puede explicar la ineficacia de los inhibidores de la angiogénesis en el tratamiento del cáncer de mama. Un equipo de investigación liderado por científicos del Hospital General de Massachusetts (MGH, por sus siglas en inglés), en Estados Unidos, describe por primera vez que la obesidad y los factores moleculares relacionados con la obesidad parecen inducir resistencia al tratamiento antiangiogénico en pacientes con cáncer de mama y en dos modelos de la enfermedad.

   Su informe en 'Science Translational Medicine' también detalla los factores específicos vinculados con la obesidad que subyacen a esa resistencia y describe posibles estrategias terapéuticas que pueden superarla. "En conjunto, nuestros resultados clínicos y preclínicos indican que la obesidad fomenta la resistencia a la terapia con factores de crecimiento endoteliales antivasculares en el cáncer de mama a través de la producción de varios factores inflamatorios y proangiogénicos, según el subtipo de cáncer", dice el autor principal del informe, Joao Incio, de los Laboratorios Edwin L. Steele para Biología Tumoral en el Departamento de Radiología Oncológica de MGH--. Dirigirse a estos factores de resistencia puede rejuvenecer el uso de la terapia antiangiogénica en el tratamiento del cáncer de mama".

   Aunque los prometedores estudios iniciales llevaron a la aprobación acelerada de la agencia estadounidense del medicamento (FDA, por sus siglas en inglés) de bevacizumab, un medicamento contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) para el tratamiento del cáncer de mama metastásico, la falta de beneficio de supervivencia a largo plazo en varios estudios posteriores llevó a la retirada de la aprobación. Varios trabajos han asociado la obesidad con menor supervivencia en el cáncer de colon, particularmente en pacientes que reciben terapia antiangiogénica, pero su papel en otros cánceres ha sido incierto.

   Casi el 70 por ciento de las pacientes con cáncer de mama tienen sobrepeso u obesidad después del diagnóstico, y se sabe que los tumores de mama contienen una parte significativa de tejido adiposo (graso). La obesidad también se relaciona con mayores niveles de factores inflamatorios y angiogénicos además de VEGF, que pueden contribuir a la resistencia anti-VEGF. Este estudio fue diseñado para investigar la hipótesis de que la obesidad promueve la resistencia a la terapia anti-VEGF para el cáncer de mama a través del aumento de la producción de esos factores.

HACIA LA PERSONALIZACIÓN DE LA TERAPIA

   El equipo de investigación primero analizó los datos de un ensayo clínico de 99 pacientes con cáncer de mama tratadas con bevacizumab, primero solo y luego con quimioterapia, que mostró que el tratamiento anti-VEGF solo benefició a una pequeña fracción de pacientes. Los científicos detectaron que los participantes con mediciones del índice de masa corporal (IMC) de 25 o más, clasificadas como obesas o con sobrepeso, tenían tumores de promedio de 33 por ciento más grandes al momento del diagnóstico que las pacientes con IMC menores de 25.

   Además, las muestras de tumores de pacientes con niveles más elevados de grasa corporal presentaban un suministro vascular reducido, lo que puede interferir con la respuesta a la quimioterapia. Los niveles circulantes de interleucina 6 (IL-6), una molécula proinflamatoria y factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF-2), una molécula proangiogénica, se elevaron en pacientes con IMC más altos, y estos factores se expresaron en adipocitos (células grasas) y en otras células cercanas dentro de los tumores.

   Varios experimentos en dos modelos de cáncer de mama en ratones, uno de cáncer positivo al receptor de estrógeno (ER, por sus siglas en inglés) y uno de cáncer triple negativo, respaldaron las implicaciones de los hallazgos de la investigación clínica. El microambiente de tumores en ratones obesos, que presentaba muchos adipocitos y niveles reducidos de oxígeno, se vinculó con una respuesta reducida a un fármaco anti-VEGF.

   En el modelo ER-positivo, los adipocitos y ciertas células inmunes dentro de los tumores de los animales obesos sobreexpresaron varias moléculas inflamatorias y angiogénicas, incluida la IL-6. El bloqueo de IL-6 en esos roedores aumentó la respuesta a la terapia anti-VEGF a la observada en animales delgados.

   En el modelo triple negativo, los animales obesos presentaban niveles aumentados de FGF-2 pero no de IL-6, y la inhibición de FGF-2 subió la respuesta al tratamiento a los niveles observados en animales delgados. En ambos modelos, el bloqueo de cualquiera de las moléculas no mejoró la respuesta al tratamiento en animales delgados.

   "Este es el primer estudio que propone marcadores como el índice de masa corporal que podrían ayudar a personalizar la terapia anti-VEGF, con el bloqueo de moléculas como IL-6 o FGF-2 en pacientes con cáncer con sobrepeso u obesos --plantea Incio--. Identificar y validar los biomarcadores predictivos de la respuesta al tratamiento y obtener la capacidad de clasificar a los pacientes con respecto a cuál de las más de una docena de terapias antiangiogénicas actualmente disponibles sería más beneficiosa siguen siendo las principales prioridades en oncología".