Hallan la clave de la resistencia a los fármacos en una terapia para el cáncer de mama

Cáncer de mama
KEVIN CHEUNG/CELL
Publicado 01/03/2018 7:15:35CET

   MADRID, 1 Mar. (EUROPA PRESS) -

   Investigadores de la Universidad Queen Mary de Londres, en Reino Unido, han descubierto que la pérdida de una sola proteína, PHLDA1, es suficiente para el desarrollo de resistencia a los fármacos de un tipo de terapia dirigida a las células de cáncer de mama endometriales y HER2-positivas.

   Los medicamentos que se dirigen a vías específicas en las células cancerosas, llamadas terapias dirigidas, ofrecen beneficios clínicos prometedores para los pacientes con cáncer, con efectos secundarios menos graves en comparación con los agentes de quimioterapia más convencionales. Sin embargo, la resistencia a los medicamentos (mediante la cual las células cancerosas encuentran formas de evadir los efectos de estos medicamentos a lo largo del tiempo) limita la eficacia clínica a largo plazo de estos tratamientos.

   Los receptores de tirosina quinasas (RTK) son proteínas reguladoras clave implicadas en una variedad de vías de señalización que controlan los procesos celulares normales, incluidos el crecimiento, la migración y la supervivencia. Sin embargo, cambios anormales en estas moléculas están implicados en el desarrollo y la progresión de muchos tipos de cáncer, lo que hace que los RTK sean un objetivo popular para el tratamiento del cáncer.

   El doctor Richard Grose, investigador principal del Instituto del Cáncer Barts en Queen Mary, señala: "Las terapias dirigidas a receptores de tirosina quinasa suelen mostrar excelentes resultados en la clínica, pero se ven socavadas por la velocidad con la que las células cancerosas desarrollan resistencia. Esperamos que al comprender más sobre cómo se puede desarrollar resistencia, podemos desarrollar nuevos enfoques que mejoren la efectividad de estos medicamentos y ofrezcan mejores resultados para los pacientes con cáncer".

   Utilizando un inhibidor de RTK para tratar modelos de células de cáncer endometrial que contienen un tipo mutado de RTK, el equipo analizó los cambios en la expresión génica y la actividad de señalización a medida que las células pasaban del estado farmacorresistente al resistente a la medicación. A medida que se desarrolló la resistencia a los medicamentos, se observó una regulación a la baja de una proteína llamada PHLDA1.

LA PÉRDIDA DE UNA PROTEÍNA ACTIVA LA RESISTENCIA FARMACOLÓGICA

   El equipo reveló que la pérdida de esta proteína sola era suficiente para "activar" la resistencia en las células de cáncer de endometrio. Parece que, en las células sensibles a los medicamentos, la actividad de PHLDA1 limita una vía de señalización importante que las células cancerígenas usan para crecer sin control.

   Al reconectarse para reducir el nivel de PHLDA1, las células cancerosas pueden encontrar una forma de evitar la obstrucción creada por el fármaco. Esto da como resultado un resurgimiento de la señalización pro-tumoral, permitiendo que las células cancerosas prosperen y se vuelvan resistentes a los efectos del inhibidor de RTK.

   Para determinar el potencial de traslación de sus hallazgos, el equipo realizó experimentos para elevar el nivel de PHLDA1 en las células resistentes. El rescate de la expresión de PHLDA1 logró volver a sensibilizar las células de cáncer de endometrio al inhibidor de RTK.

   Este efecto no solo se observó en las células de cáncer de endometrio. Las células de cáncer de mama con niveles elevados de HER2 --una RTK que se sobreexpresa en el 25-30 po rcientode los cánceres de mama-- también tenían niveles significativamente reducidos de PHLDA1 a medida que se volvían resistentes a un inhibidor de HER2. La regulación previa de los niveles de PHLDA1 en estas células reestableció un estado sensible a los fármacos.

   En cuanto a los datos clínicos, donde las pacientes con cáncer habían sido tratados con inhibidores RTK, identificaron varios estudios que mostraron que la expresión de PHLDA1 se redujo después de la terapia, lo que sugiere que la importancia de estos hallazgos puede extenderse más allá de los modelos de cáncer basados en laboratorio.

   Los hallazgos de esta investigación, publicados en 'Cell Reports' y financiados en su mayoría por Cancer Research UK (CRUK), allanan el camino para enfoques terapéuticos futuros que pueden permitir a los científicos utilizar este nuevo conocimiento para atacar las células cancerosas resistentes a los medicamentos para mejorar el resultado del tratamiento.

   Habiendo descubierto este novedoso mecanismo, el equipo ahora está investigando formas de volver a expresar de manera segura PHLDA1 en tumores resistentes usando medicamentos con la esperanza de volver a sensibilizar las células cancerosas a las terapias dirigidas a RTK. El equipo también tiene como objetivo determinar si las células que infra-regulan PHLDA1 para volverse resistentes a los inhibidores de RTK en realidad se vuelven vulnerables a otros tipos de fármacos.

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