Desactivar la autofagia, clave para mejorar la quimioterapia

Tratamiento de quimioterapia
EUROPA PRESS/FUNDACIÓN DESCUBRE - Archivo
Publicado 14/03/2018 7:41:32CET

   MADRID, 14 Mar. (EUROPA PRESS) -

   Un proceso llamado autofagia (del término griego "autoconsumo") ayuda a las células a sobrevivir al estrés. Básicamente, la autofagia actúa como un tipo de sistema de reciclaje celular en el que las partes no deseadas o viejas se degradan y se reutilizan para promover la salud celular. Desafortunadamente, las células cancerosas pueden secuestrar la autofagia para evitar el estrés de los fármacos contra el cáncer que están diseñados para matarlas, lo que hace que la autofagia sea un objetivo atractivo para las terapias contra el cáncer.

   El bloqueo de la autofagia puede hacer que las células cancerosas no puedan superar el estrés de los tratamientos, lo que desencadene su muerte. De hecho, docenas de ensayos clínicos están probando la capacidad de los inhibidores de la autofagia junto con medicamentos de quimioterapia, radiación o tratamientos dirigidos para llevar las células cancerosas al límite en un tipo específico de muerte celular conocida como apoptosis.

   Sin embargo, aunque los científicos han sabido de la relación entre la autofagia y la apoptosis, qué crea este vínculo no ha estado claro. En otras palabras, se sabía que desactivar la autofagia puede ayudar a los medicamentos a empujar las células cancerosas hacia la apoptosis, pero no se sabía cómo. Ahora, un estudio del Centro de Cáncer de la Universidad de Colorado publicado este lunes en la revista 'Developmental Cell' señala una molécula que vincula la autofagia y la apoptosis, es decir, un factor de transcripción llamado FOXO3a.

   "El problema es este: muchos tratamientos contra el cáncer empujan a las células cancerosas al borde de la muerte. Pero las células usan la autofagia para entrar en una especie de animación suspendida, deteniéndose, pero no muriendo. No queremos que las células cancerosas paren; quieren que mueran. Mostramos que FOXO3a puede marcar la diferencia entre estos dos resultados", dice el investigador principal, Andrew Thorburn, del Centro de Cáncer de la Universidad de Colorado (CU, por sus siglas en inglés) y profesor y presidente del Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad de California, en Estados Unidos.

   El laboratorio Thorburn ha pasado décadas desglosando el funcionamiento interno del complejo y, a veces, aparentemente contradictorio proceso de autofagia. Por ejemplo, el laboratorio ha demostrado que desactivar la autofagia sensibiliza a algunos cánceres, pero no a otros, a la quimioterapia/radioterapia y algunos cánceres incluso prosperan en ausencia de autofagia. Tomadas en solitario, estas contradicciones tienen poco sentido. Resulta que "lo que está pasando" es FOXO3a.

UN MECANISMO DE EQUILIBRIO GUÍA LA AUTOFAGIA

   Cuanto más frío se pone tu cuerpo, más te estremeces para calentarte y, por lo tanto, los escalofríos te ayudan a mantener el equilibrio: a pesar de las variaciones en la temperatura del aire, tu cuerpo se mantiene en 98,6 grados (37 grados Celsius). La autofagia tiene un mecanismo de equilibrio similar: FOXO3a regula y está regulado por la autofagia.

   Esto significa que cuando la autofagia aumenta, FOXO3a baja, lo que a su vez actúa para reducir la autofagia. Y cuando la autofagia baja, FOXO3a aumenta, lo que revitaliza la autofagia. Mediante este mecanismo, la autofagia se mantiene relativamente constante, incluso, a veces, frente a los intentos de los oncólogos por disminuirla con fármacos.

   Sin embargo, FOXO3a no solo mantiene el equilibrio de la autofagia, sino que también controla el gen que produce una proteína llamada PUMA, y PUMA impulsa la muerte celular conocida como apoptosis. Poniendo todo junto, inhibir la autofagia eleva FOXO3a, lo cual tiene dos resultados importantes: primero, aumenta la autofagia en un intento de mantenerlo en un rango de condiciones favorables; y segundo, aumenta la producción de PUMA, que empuja a las células hacia la apoptosis.

   Thorburn y sus colegas, incluido el primer autor Brent E. Fitzwalter, probaron la inhibición de la autofagia con un medicamento llamado 'Nutlin'. Anteriormente, se ha demostrado que el fármaco inhibe el crecimiento de las células cancerosas, pero no ha resultado necesariamente en la muerte de la célula cancerosa; sino el resultado de "pausa, pero no muerte" descrito anteriormente.

   Aquí hay un punto importante: 'Nutlin' y la inhibición de la autofagia aumentan PUMA, pero lo hacen de maneras completamente independientes (inhibición de la autofagia a través de FOXO3a y 'Nutlin' a través de otro factor de transcripción llamado p53). "Lo que queríamos ver es si estas dos cosas juntas, 'Nutlin' junto con la inhibición de la autofagia, aumentarían PUMA más allá del punto de inhibición del crecimiento y la muerte celular real", dice Fitzwalter.

   La respuesta fue sí. La combinación fue mucho más efectiva contra las células cancerosas que cualquier estrategia por sí sola, lo cual sucedió en estudios celulares y también en tumores de prueba cultivados en ratones. "El punto central fue que convertimos un fármaco que podría ralentizar el crecimiento tumoral, pero no podía destruir las células cancerosas, en uno que ahora mata las células", resume Thorburn.