Publicado en 'Science'

La proteína interferón induce la infección viral persistente

Actualizado 12/04/2013 10:55:49 CET

MADRID, 12 Abr. (EUROPA PRESS) -

Científicos del Instituto de Investigación Scripps (TSRI), en La Jolla, California (Estados Unidos), han hecho un hallazgo contraintuitivo que puede conducir a nuevas maneras de eliminar la infección persistente, que es el sello distintivo de enfermedades como el sida y la hepatitis B y C. El estudio, publicado en la edición de este viernes en 'Science', se centra en la actividad de las proteínas del cuerpo interferón tipo 1 (IFN-I).

Desde su descubrimiento hace 50 años, IFN-I cree que es un agente antiviral especialmente potente que reúne la respuesta del sistema inmunológico contra invasores extraños del cuerpo. Pero en el nuevo estudio, los científico del TSRI detectaron en ratones que IFN-I inicia la infección persistente y limita la generación de una efectiva respuesta inmune antiviral.

"Nuestros hallazgos iluminan un papel inesperado para la proteína IFN-I en las infecciones persistentes, lo que tiene importantes implicaciones para la forma en que se tratan estas infecciones", destacó Michael BA Oldstone, profesor en el Departamento de Inmunología y Ciencias Microbianas en TSRI e investigador senior del estudio.

Durante décadas, Oldstone y virólogos de todo el mundo han estado tratando de entender cómo algunos virus logran persistir en sus ejércitos. Una gran pista, descubierta en los últimos años, es que algunos de estos virus son especialmente eficaces en conseguir células del sistema inmunitario conocidas como células dendríticas, que sirven como detectores clave de la infección y normalmente responden a ella mediante la producción de IFN-I proteínas.

También aumentan la inmunidad de las proteínas (citocinas/quimiocinas) para impulsar una respuesta inmune vigorosa, así como proteínas de supresores del sistema inmune como la interleucina-10 (IL-10) y 1-PD, que actúan como un sistema de frenado que equilibra la respuesta inmune a mantenerse dentro de los límites sanos.

Los virus persistentes pueden utilizar este efecto inmunosupresor para sus propios fines. En varios modelos experimentales de infecciones persistentes y en los seres humanos con infecciones persistentes, el aumento de la IL-10 y PD-L1 es seguido por la disminución de la función y el número de células T antivirales y muchas de las células T que sobreviven se vuelven ineficaces, un fenómeno llamado "agotamiento de células T" o "hiporreactividad."

Para entender mejor cómo esta respuesta inmune supresor se desarrolla, Oldstone y su equipo, incluyendo el primer autor John R. Teijaro y Ng Cherie, junto con Brian Sullivan, examinaron en detalle los primeros eventos en una infección viral persistente. El gurpo utilizó un modelo animal ahora estándar que Oldstone desarrolló hace casi 30 años: los ratones de laboratorio infectados con el virus de coriomeningitis linfocítica (LCMV) Clone (Cl) de tensión 13.

Una observación inicial les sorprendió. "Un día después de la infección, los niveles de sangre de IFN-I fueron al menos varias veces mayores en la persistencia de la infección, en comparación con una infección no persistente de LCMV", señaló Teijaro. La persistente cepa LCMV Cl 13 también resultó ser mucho mejor para infectar las células dendríticas plasmacitoides, que se consideran la principal fuente de proteínas IFN-I durante las infecciones virales.

Por el contrario, la cepa 53b LCMV Armstrong (ARM), de la que se derivó Cl 13, generó significativamente menos IFN-I y no indujo una infección persistente sino antivirales células T CD8 y esta infección se terminó en un plazo de 7 a 10 días. Cl 13 difiere de ARM por sólo tres aminoácidos (los bloques de construcción de proteínas) de los cuales sólo dos son importantes, uno en la glicoproteína para la unión y la entrada en las células dendríticas y el otro en la polimerasa viral que mejora la replicación viral.

La producción de IFN-I por las células dendríticas plasmacitoides ha sido considerada como una parte normal y beneficiosa de la reacción inmunitaria a una infección viral. Cuando los expertos utilizaron un anticuerpo monoclonal para bloquear el receptor IFN-I-alfa-beta (-a-*), justo antes y después de la infección con Cl 13, se observó una fuerte caída en la producción de IL-10 y PD-L1, la pérdida excesiva de expresión de citoquinas / quimioquinas (tormenta de citocinas) y el mantenimiento de la arquitectura normal del tejido linfoide secundario.

Sin embargo, los científicos encontraron en el largo plazo una fuerte caída en los niveles de inmunosupresores IL-10, así como PD-L1, ambos inductores del agotamiento de células T, que se asoció con la restauración de la respuesta inmune antiviral y el aclaramiento del virus. Y aunque el bloqueo del receptor de IFN-I-a-* llevó a niveles más altos de virus del torrente sanguíneo en los primeros días después de la infección, pronto se produjo una fuerte infección de remoción de respuesta.

El bloqueo del receptor de IFN-I-a-* también previene o invierte otras disfunciones inmunes provocadas por la persistencia de la cepa LCMV, incluyendo una interrupción de la estructura del tejido del bazo y disminución de la entrada de células T y el mantenimiento dentro de estructuras linfoides en el bazo que contienen células dendríticas. La interacción de las células dendríticas con las células T es necesaria para generar antivirales CD8 y células T CD4.

"Hemos visto una restauración de esta arquitectura linfoide, así como un aumento en un subgrupo de células T antivirales, células asesinas naturales y las células dendríticas, y la restauración de la función de células CD4 T antivirales", resumió Teijaro.

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